Szarvasmarha-kolosztrum alkoholmentes zsírmáj-betegségben szenvedő betegek számára

1. HIPOTÉZIS ÉS VIZSGÁLATI CÉLKITŰZÉS

   1.1. HIPOTÉZIS

   Az inzulinnal immunizált tehenekből származó szarvasmarha kolosztrumpor (BCP) lenyelése javítja a nem alkoholos steatohepatitist és a metabolikus szindrómát az ilyen állapotokban szenvedő betegeknél

   1.2. ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉSEK

   1.2.1 A BCP hatékonyságának meghatározása NASH-ban szenvedő betegek májenzimszintjének javításában.

   1.2.2 Az orális BCP biztonságosságának meghatározása NASH-ban szenvedő betegeknél.

   1.3. MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK

   1.3.1. Annak megállapítása, hogy a BCP beadása javítja-e a metabolikus szindrómát NASH-ban (azaz inzulinrezisztenciában) szenvedő betegeknél.

2. BEVEZETÉS

   2.1. HÁTTÉR

   2.1.1. Nem alkoholos steatohepatitis.

   A nem alkoholos steatohepatitis vagy NASH egy gyakori, gyakran "néma" májbetegség, amely az amerikaiak körülbelül 2-5%-át érinti4-6. A NASH szorosan összefügg a metabolikus szindrómával, a 2-es típusú cukorbetegséggel és az elhízással, és cirrózishoz, HCC-hez, májátültetéshez vagy halálhoz vezethet. A NASH diagnózisának bizonyításának és az egyszerű zsírmájtól való elkülönítésének egyetlen módja a májbiopszia (egy invazív eljárás, amely bizonyos fokú kockázattal jár). Jelenleg nincs hatékony kezelés a NASH7-re.

   2.1.2. A hiperimmun szarvasmarha kolosztrum hatása a NASH-ra

   A szabályozó T-sejteket (Treg-sejteket) az adaptív immunrendszer fontos immunmoduláló összetevőjeként ismerik el. Az immunrendszer zavara krónikus gyulladáshoz vezethet, amely krónikus inzulinérzékenységet és nem alkoholos steatohepatitist (NASH) válthat ki. A Tregek zsírszövetben betöltött szerepét a NASH szabályozásában korábban nem vizsgálták. Cél: A Tregs-stimuláció májkárosodásra és inzulinrezisztenciára gyakorolt ​​hatásának felmérése NASH-ban. Módszerek: Leptin-hiányos Ob/Ob egereket 4 hétig etettünk kolosztrumból származó oldatokkal (CDS), amelyek anti-inzulin-specifikus antitestekkel (AIS-CDS, Immuron, Ausztrália) vagy tisztított anti-inzulin-specifikus CDS-sel (PAIS-CDS) voltak dúsítva. A zsírszövetre kifejtett immunológiai hatást a központi zsírszöveten és annak stromális érrendszerén (SV) végzett áramlási citometriával határoztuk meg, és hasonlítottuk össze a máj és a lép immunrendszerére gyakorolt ​​hatásával. A májkárosodást és az inzulinrezisztenciát glükóz tolerancia tesztekkel (GTT) és májenzimekkel határoztuk meg. Eredmények: Az anti-inzulin antitestek orális adagolása elősegítette az SV CD4+CD25+FoxP3+ sejteket (13,05 vs. 27,94 p=0,01). A kezelés a CD4+IL17+ limfocita alcsoport csökkenésével járt a zsírszövetben (87,89 vs. 12,93, p<0,01), az SV-ben (61,86 vs. 14,99, p<0,01), és a májban (40,18 vs. 2,66, p<0,01). A máj CD8+CD25+FoxP3+ limfocita alcsoportja szignifikánsan megnövekedett (0,36 vs. 2,39, p<0,05). A CD4/CD8+ limfocita arány a zsírszövetben tükörhatást mutatott a léphez és a májhoz képest, ami ellentétes hatást sugall a limfocita befogásra. Promotion Treg a zsírszövetben az inzulinrezisztencia jelentős javulásával járt, ami csökkent glükóz- és inzulin szérumszintekben, valamint javult glükóztolerancia teszteredményekben (45%-os csökkenés a görbe alatti területen 23355 vs. 42448, kezelt betegeknél) a kontrollokhoz képest), valamint a májenzimek csökkenése (az ALT-szint 743,4-ről 379,8 NE-re csökkent, p<0,05; és az AST-szint 770,5-ről 299 NE-re csökkent a kontrolloknál, illetve a kezelteknél, p=0,07) a szervezetben bekövetkezett változás nélkül súly. Következtetések: A zsírszövet immunrendszere fontos szerepet játszik a metabolikus szindróma szabályozásában. A TH17 csökkentése a májban, a zsírszövetben és az SV-ben, valamint a CD4+CD25+FoxP3+ és CD8+CD25+FoxP3+ Treg-ek (az SC-ben és a májban) előmozdítása az inzulinellenes CDS orális adagolásával új kezelési módot kínál a NASH kezelésére. és az inzulinrezisztencia, így a zsírszövetben a Treg-ek új terápiás célponttá válnak a NASH májkárosodásának enyhítésében.

   2.1.3. A BCP biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult az emberekben

   Ausztráliában 4 év alatt több mint 80 000 csomag Anadis tablettázott, azonos hatóanyagot tartalmazó BCP terméket adtak el. Az Anadisnak nem jelentettek nemkívánatos eseményeket. Maga a BioGard nagyobb dózisú különálló termékként 2008-ban került jóváhagyásra.

   Mikrobiológiai szennyeződés veszélye: A termékben lévő kolosztrum pasztőrözött; A szigorú eljárások minimálisra csökkentik a szennyeződés kockázatát, és a tabletta tételeket élesztő, penész, coliform baktériumok, Enterobacteriaceae, staphylococcusok, Salmonella és Listeria ellen tesztelik. A kolosztrumtermelésre szánt tehenek csak a szarvasmarha szivacsos agyvelőbántalma (BSE) mentes országokból származnak. Ezen túlmenően a tejtermékek nem tekinthetők kimutatható fertőzőképességgel, és nem valószínű, hogy kockázatot jelentenek, ha egészséges állatokból származnak ugyanolyan feltételek mellett, mint az emberi fogyasztásra begyűjtött tej.

   Laktózintolerancia: A szarvasmarha-kolosztrum-kivonat általában <10% laktózt tartalmaz, szemben a normál sovány tejpor körülbelül 50%-ával; ezért a laktózintolerancia valószínűleg nem jelent komoly biztonsági problémát. Klinikai tünetekre érzékeny embereknél 5-10 g laktóz adásakor lehet számítani (Thorn és mtsai, 1977). Napi 10 g-os szarvasmarha-kolosztrum-kivonat (2,8 g-mal több, mint a jelen vizsgálatban javasolt adag) adagja esetén legfeljebb 1 g laktóz lenne.

   Mellékhatások. A BCP-vel kapcsolatos vizsgálatok során soha nem jelentettek halálesetet. Míg a tipikus dózis 10 g/nap [8-10], napi négyszer 10 g-ot is vizsgáltak[11]. A mellékhatások száma kevés volt, és enyhe súlyosságuk volt. A szarvasmarha-kolosztrum hatékonyságára vonatkozó klinikai vizsgálatok többségében nem volt kimutatható káros hatás [9, 10, 12–15]. Amikor előfordultak, többnyire hányingerből, hányásból, puffadásból és enyhe hasmenésből álltak [8, 11, 14, 16, 17]. Egy vizsgálatban a máj transzaminázok szérumszintjének átmeneti mérsékelt emelkedését figyelték meg olyan önkénteseknél, akik E. coli (5/10) és rotavírus (2/10) ellen készített szarvasmarha immunglobulin koncentrátumot kaptak. Ezt a hatást a magas fehérjetartalmú étrendnek tulajdonították a kórházban (13). Újabban a szarvasmarha-kolosztrumot a HIV-fertőzöttek jól tolerálták a HIV-vel összefüggő hasmenés kezelésére (18).

   A tehéntejre allergiás személynek kerülni kell a kolosztrum beadását.

3. DIZÁJNT TANULNI

   Ez egy egykarú, nyílt elnevezésű, előtte és utána végzett feltáró vizsgálat, amely a 4 hetes BCP-kezelés hatását értékeli a szérum májenzimekre és a metabolikus szindrómára NASH-ban szenvedő betegeknél. A jelölteket a Hadassah Hebrew University Medical Center orvostudományi osztályán és májosztályán kezelt betegek közül kell kiválasztani, és jóváhagyott, tájékozott beleegyezést kell aláírniuk minden vizsgálati tevékenység megkezdése előtt. A résztvevőket a vizsgálat során heti látogatásokkal, valamint a kezelés befejezése után további 4 hétig követik a biztonság felmérése érdekében.

4. TÁRGYAK KIVÁLASZTÁSA, BEIRATKOZÁSA

4.1. BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

4.1.1. Biopsziával igazolt NASH (NAS pontszám ≥ 4) 4.1.2. A szérum ALT szintje ≥ 30 (U/L) 4.1.3. Életkor 18-65 4.1.4. Cukorbetegség kezelése legfeljebb 2 orális gyógyszeres kezeléssel, 2 hónapig stabil adagokkal.

4.1.5. Ha olyan szexuális tevékenységben vesz részt, amely terhességhez vezethet, a vizsgált önkéntesnek meg kell állapodnia abban, hogy két megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak egyidejűleg a protokollban meghatározott gyógyszeres kezelés alatt és a gyógyszeres kezelés abbahagyása után 1 hónapig.

MEGJEGYZÉS: A hormonalapú módszerek önmagukban nem elegendőek. Az alábbi módszerek közül legalább kettőt megfelelően KELL alkalmazni, kivéve, ha a menopauza, a sterilizáció vagy az azoospermia dokumentálása fennáll:

• Óvszer (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül. - Az óvszer használata javasolt, mert megfelelő használata az egyetlen hatékony fogamzásgátló módszer a HIV-fertőzés megelőzésében
• Rekeszizom vagy méhnyak sapka spermiciddel
• IUD
• Hormonális fogamzásgátlás

A nem reproduktív potenciállal rendelkező vizsgálati alanyok (olyan lányok, akik még nem érték el a menarchiát, vagy olyan nők, akik legalább 24 egymást követő hónapig posztmenopauzában éltek, vagy méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon estek át, fogamzásgátlók alkalmazása nélkül is alkalmasak). A klinikus vagy a klinikus személyzete által közölt írásbeli vagy szóbeli dokumentációra a következők egyike szükséges:

• Orvosi jelentés/levél
• Műtéti jelentés vagy egyéb forrásdokumentáció a betegnaplóban (a sikeres vasectomia dokumentálásához laboratóriumi jelentés szükséges azoospermiáról)
• Mentési összefoglaló
• Azoospermia laboratóriumi jelentése
• Az FSH-mérés a menopauzális tartományba emelkedett, ahogy azt a jelentéstevő laboratórium megállapította.

4.1.6. Az alany vagy törvényes gyám/képviselő képessége és hajlandósága tájékozott hozzájárulás megadására.

1. KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

én. Terhesség vagy szoptatás

ii. A következő gyógyszerek folyamatos használata több mint 3 napig a vizsgálatba való belépéstől számított 30 napon belül:

1. Immunszuppresszív szerek
2. Immunmodulátorok
3. Szisztémás glükokortikoidok
4. Neoplasztikus szerek
5. Inzulin iii. Aktív kábítószer- vagy alkoholfogyasztás vagy függőség, amely a helyszíni kutató véleménye szerint akadályozná a vizsgálati követelmények betartását.

iv. Súlyos betegség, amely szisztémás kezelést és/vagy kórházi kezelést igényel a beutazást megelőző 30 napon belül.

v. Működés az előző 3 hónapon belül. vi. Súlyos fertőző, szív-, tüdő- vagy nefrológiai betegség vii. Tehéntejre allergiás vagy laktózérzékeny.

2. TANULMÁNYI KEZELÉS

a. RENDSZER, ALKALMAZÁS ÉS IDŐTARTAM

én. Protokoll szerinti kezelési rend

Az alanyok 1,8 grammos BCP-vel (3 kapszula) kapnak kezelést 4 hétig, majd további 4 hétig megfigyelik őket a vizsgálati kezelésen kívül.

ii. Tanulmányozza a kezelés módosításait

A dózis csökkentése nem megengedett. Minden vizsgálati gyógyszer-módosítást dokumentálni és rögzíteni kell.

b. VIZSGÁLATI TERMÉKKÉSZÍTÉS ÉS ELKÉSZÍTÉS

A vizsgálati gyógyszert egyenként buborékcsomagolásba csomagolt tablettákban szállítják. Minden 1,2 g-os tabletta 600 mg fagyasztva szárított BCP-t tartalmaz inzulinnal immunizált tehenekből egyedüli hatóanyagként, olyan segédanyagokkal kombinálva, mint a vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz és kalcium-karbonát. A termék szobahőmérsékleten tárolható, eltarthatósága 5 év.

c. GYÓGYSZERTÁR: TERMÉKELLÁTÁS, FORGALMAZÁS ÉS ELSZÁMOLÁS

én. A termékbeszerzés/forgalmazás tanulmányozása

A BCP-t az Immuron szállítja, és a Hadassah Hebrew University Medical Center kutató gyógyszertárai fogják tárolni és kiadni.

ii. Tanulmányozza a termék elszámoltathatóságát

A helyszíni gyógyszerésznek teljes nyilvántartást kell vezetnie minden vizsgálati termékről.

d. EGYESÜLT GYÓGYSZEREK

én. Általános irányelvek

Az egyidejűleg szedett gyógyszerekre nincsenek külön protokoll által előírt korlátozások, kivéve a felvételi/kizárási kritériumokban meghatározottakat. Mindazonáltal, valahányszor egyidejű gyógyszert vagy vizsgálati szert kezdenek, vagy módosítják az adagot, a vizsgálók áttekintik az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és a vizsgálati szerek legújabb betegtájékoztatóit, a vizsgáló brosúráit vagy az online forrásokból származó frissített információkat, hogy a legfrissebb információkat szerezzék meg gyógyszerkölcsönhatások, ellenjavallatok és óvintézkedések.

ii. Tiltott gyógyszerek

A következő gyógyszerek 3 napon túli alkalmazása a vizsgálatba való belépéstől számított 30 napon belül: Inzulin, immunszuppresszív szerek, immunmodulátorok, daganatellenes szerek, glükokortikoidok.

e. ADHERENCIA ÉRTÉKELÉSE

Minden látogatás alkalmával a résztvevőket megkérdezik az utolsó látogatás óta kihagyott vizsgálati gyógyszeradagok számáról.