Молозиво крупного рогатого скота для пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

1. ГИПОТЕЗА И ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

   1.1. ГИПОТЕЗА

   Употребление порошка коровьего молозива (BCP) от коров, иммунизированных инсулином, улучшит неалкогольный стеатогепатит и метаболический синдром у пациентов, страдающих этими состояниями.

   1.2. ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ

   1.2.1. Определить эффективность BCP в улучшении уровня ферментов печени у пациентов с НАСГ.

   1.2.2 Определить безопасность перорального назначения БКП пациентам с НАСГ.

   1.3. ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ

   1.3.1. Определить, улучшит ли введение BCP метаболический синдром у пациентов с НАСГ (а именно резистентность к инсулину).

2. ВСТУПЛЕНИЕ

   2.1. ЗАДНИЙ ПЛАН

   2.1.1. Неалкогольный стеатогепатит.

   Неалкогольный стеатогепатит или НАСГ является распространенным, часто «молчаливым» заболеванием печени, которым страдают около 2-5% американцев4-6. НАСГ тесно связан с метаболическим синдромом, диабетом типа 2 и ожирением и может привести к циррозу, ГЦК, трансплантации печени или смерти. Единственным средством подтверждения диагноза НАСГ и отделения его от простой жировой дистрофии печени является биопсия печени (инвазивная процедура, сопряженная с определенным риском). В настоящее время не существует эффективного лечения НАСГ7.

   2.1.2. Влияние гипериммунного коровьего молозива на НАСГ

   Регуляторные Т-клетки (Treg) признаны важным иммуномодулирующим компонентом адаптивной иммунной системы. Иммунная дисрегуляция может привести к хроническому воспалению, вызывая хроническую нечувствительность к инсулину и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Роль Treg жировой ткани в регуляции НАСГ ранее не изучалась. Цель: оценить влияние стимуляции Tregs на повреждение печени и резистентность к инсулину при НАСГ. Методы. Мышей Ob/Ob с дефицитом лептина кормили в течение 4 недель растворами, полученными из молозива (CDS), обогащенными антиинсулин-специфическими антителами (AIS-CDS, Immuron, Australia), или очищенными антиинсулин-специфическими CDS (PAIS-CDS). Иммунологический эффект на жировую ткань определяли с помощью проточной цитометрии центральной жировой ткани и ее стромальной сосудистой сети (СВ) и сравнивали с влиянием на иммунную систему печени и селезенки. Повреждение печени и резистентность к инсулину определяли с помощью тестов на толерантность к глюкозе (ГТТ) и ферментов печени. Результаты. Пероральное введение антиинсулиновых антител стимулировало рост клеток SV CD4+CD25+FoxP3+ (13,05 против 27,94). р=0,01). Лечение сопровождалось снижением субпопуляции CD4+IL17+ лимфоцитов в жировой ткани (87,89 против 12,93, p<0,01), УО (61,86 против 14,99, р<0,01) и в печени (40,18 против 2,66, р<0,01). Субпопуляция CD8+CD25+FoxP3+ лимфоцитов печени была значительно увеличена (0,36 против 2,39, p<0,05). Соотношение CD4/CD8+ лимфоцитов в жировой ткани продемонстрировало зеркальный эффект по сравнению с таковым в селезенке и печени, предполагая противоположный эффект на захват лимфоцитов. Продвижение Treg в жировой ткани сопровождалось заметным улучшением инсулинорезистентности, проявляющимся снижением уровня глюкозы и инсулина в сыворотке крови, и улучшением результатов теста на толерантность к глюкозе (снижение на 45%, в области под кривой 23355 против 42448, у получавших лечение). по сравнению с контролем соответственно), наряду со снижением активности печеночных ферментов (уровень АЛТ снизился с 743,4 до 379,8 МЕ, р<0,05; а АСТ с 770,5 до 299 МЕ, в контроле по сравнению с получавшими соответственно, р=0,07) без изменений в организме. масса. Выводы. Иммунная система жировой ткани играет важную роль в регуляции метаболического синдрома. Снижение уровня TH17 в печени, жировой ткани и УО наряду с активацией CD4+CD25+FoxP3+ и CD8+CD25+FoxP3+ Treg (в подкожной клетчатке и печени соответственно) при пероральном введении антиинсулиновых CDS предлагает новый метод лечения НАСГ. и резистентность к инсулину, что делает Treg в жировой ткани новой терапевтической мишенью для облегчения повреждения печени при НАСГ.

   2.1.3. Было показано, что BCP безопасен и хорошо переносится людьми

   За 4 года в Австралии было продано более 80 000 упаковок таблетированного продукта Anadis BCP с тем же активным компонентом. Анадис не сообщал о нежелательных явлениях. Сам BioGard как отдельный продукт с более высокой дозой был одобрен в 2008 году.

   Риск микробиологического загрязнения: молозиво в продукте пастеризовано; строгие процедуры минимизируют риск загрязнения, а партии таблеток проверяются на наличие дрожжей, плесени, бактерий группы кишечной палочки, энтеробактерий, стафилококков, сальмонеллы и листерий. Коровы для производства молозива поставляются только из стран, свободных от губчатой ​​энцефалопатии крупного рогатого скота (ГЭКРС). Кроме того, считается, что молочные продукты не обладают обнаруживаемой инфекционностью и маловероятно представляют какой-либо риск, если они получены от здоровых животных в тех же условиях, что и молоко, собранное для потребления человеком.

   Непереносимость лактозы: Экстракт коровьего молозива обычно содержит <10% лактозы по сравнению с примерно 50% в обычном сухом обезжиренном молоке; поэтому непереносимость лактозы вряд ли будет серьезной проблемой безопасности. Клинические признаки можно ожидать у восприимчивых людей, принимавших 5-10 г лактозы (Thorn et al., 1977). При дозе экстракта коровьего молозива 10 г в день (на 2,8 г больше, чем доза, предложенная в этом исследовании) максимум 1 г будет приходиться на лактозу.

   Побочные эффекты. В исследованиях BCP никогда не сообщалось о случаях смерти. В то время как типичная доза составляет 10 г/день [8-10], были изучены дозы до 10 г четыре раза в день[11]. Побочные реакции были немногочисленными и незначительными по степени тяжести. В большинстве клинических исследований эффективности молозива крупного рогатого скота не наблюдалось явных побочных эффектов [9, 10, 12-15]. Когда они возникали, они в основном состояли из тошноты, рвоты, метеоризма и легкой диареи [8, 11, 14, 16, 17]. В одном исследовании у добровольцев, получавших концентраты бычьего иммуноглобулина, приготовленные против кишечной палочки (5/10) и ротавируса (2/10), наблюдалось временное умеренное повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Этот эффект был связан с диетой с высоким содержанием белка, которую давали в больнице (13). Совсем недавно коровье молозиво хорошо переносилось ВИЧ-инфицированными людьми для лечения ВИЧ-ассоциированной диареи (18).

   Следует избегать введения молозива людям с аллергией на коровье молоко.

3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

   Это одногрупповое открытое исследовательское исследование до и после для оценки влияния 4-недельного введения BCP на ферменты печени в сыворотке и метаболический синдром у пациентов с НАСГ. Кандидаты будут определены среди пациентов, проходящих лечение в медицинском отделении и отделении печени Медицинского центра Еврейского университета Хадасса, и им будет предложено подписать утвержденное информированное согласие до начала каких-либо исследований. Участники будут наблюдаться в ходе исследования с еженедельными посещениями, а также в течение дополнительных 4 недель после завершения лечения для оценки безопасности.

4. ОТБОР И ЗАЧИСЛЕНИЕ ПРЕДМЕТОВ

4.1. КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

4.1.1. НАСГ, подтвержденный биопсией (оценка по шкале NAS ≥ 4) 4.1.2. Уровни АЛТ в сыворотке ≥ 30 (ЕД/л) 4.1.3. Возраст 18-65 лет 4.1.4. Лечение диабета до 2 пероральными препаратами со стабильными дозами в течение 2 месяцев.

4.1.5. В случае участия в сексуальной активности, которая может привести к беременности, добровольец исследования должен дать согласие на одновременное использование двух надежных методов контрацепции во время приема лекарств, указанных в протоколе, и в течение 1 месяца после прекращения приема лекарств.

ПРИМЕЧАНИЕ. Одних гормональных методов недостаточно. По крайней мере, два из следующих методов ДОЛЖНЫ использоваться надлежащим образом, если нет документов о менопаузе, стерилизации или азооспермии:

• Презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него. - Презервативы рекомендуются, поскольку их надлежащее использование является единственным методом контрацепции, эффективным для предотвращения передачи ВИЧ.
• Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом
• ВМС
• Гормональная контрацепция

Субъекты исследования, не обладающие репродуктивным потенциалом (девочки, не достигшие менархе, или женщины, находящиеся в постменопаузе в течение не менее 24 месяцев подряд или перенесшие гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию), имеют право на участие без необходимости использования противозачаточных средств. Письменная или устная документация, переданная клиницистом или персоналом клинициста, требуется в одном из следующих случаев:

• Отчет/письмо врача
• Операционный отчет или другая первичная документация в истории болезни пациента (лабораторный отчет об азооспермии требуется для подтверждения успешной вазэктомии)
• Сводка выписки
• Лабораторный отчет азооспермии
• Уровень ФСГ повышен до менопаузального диапазона, установленного отчетной лабораторией.

4.1.6. Способность и готовность субъекта или законного опекуна/представителя дать информированное согласие.

1. КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

я. Беременность или кормление грудью

II. Непрерывное использование следующих препаратов в течение более 3 дней в течение 30 дней после включения в исследование:

1. Иммунодепрессанты
2. Иммунные модуляторы
3. Системные глюкокортикоиды
4. Противоопухолевые агенты
5. Инсулин 3. Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которые, по мнению исследователя, могут помешать соблюдению требований исследования.

IV. Серьезное заболевание, требующее системного лечения и/или госпитализации в течение 30 дней до въезда.

v. Работа в течение предыдущих 3 месяцев. ви. Серьезное инфекционное, сердечное, легочное или нефрологическое заболевание vii. Аллергия на коровье молоко или непереносимость лактозы.

2. ИЗУЧИТЕ ЛЕЧЕНИЕ

а. РЕЖИМ, АДМИНИСТРАЦИЯ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ

я. Схема лечения по протоколу

Субъекты будут получать лечение BCP 1,8 грамма (3 капсулы) в течение 4 недель, а затем будут находиться под наблюдением вне исследуемого лечения в течение дополнительных 4 недель.

II. Модификации исследуемого лечения

Снижение дозы не допускается. Все модификации исследуемого препарата будут задокументированы и зарегистрированы.

б. ИЗУЧЕНИЕ СОСТАВА ПРОДУКТА И ПОДГОТОВКА

Исследуемый препарат поставляется в таблетках, расфасованных по отдельности в блистерной упаковке. Каждая таблетка массой 1,2 г содержит 600 мг лиофилизированного BCP от коров, иммунизированных инсулином, в качестве единственного активного компонента в сочетании с вспомогательными веществами, включая безводный коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу и карбонат кальция. Продукт может храниться при комнатной температуре и имеет срок годности 5 лет.

в. АПТЕКА: ПОСТАВКА ПРОДУКЦИИ, РАСПРОСТРАНЕНИЕ И ОТЧЕТНОСТЬ

я. Приобретение/распространение учебного продукта

BCP будет поставляться компанией Immuron, а также храниться и распределяться в исследовательских аптеках Медицинского центра Еврейского университета Хадасса.

II. Изучите ответственность за продукт

Фармацевт центра должен вести полный учет всех исследуемых продуктов.

д. СОПУТСТВУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВА

я. Общие рекомендации

Нет никаких конкретных ограничений, налагаемых протоколом на сопутствующие лекарства, кроме предусмотренных в критериях включения/исключения. Тем не менее, всякий раз, когда начинается прием сопутствующего лекарственного средства или исследуемого агента или изменяется доза, исследователи просматривают самые последние листки-вкладыши к сопутствующим лекарственным средствам и исследуемым агентам, брошюры исследователей или обновленную информацию из онлайн-источников, чтобы получить самую последнюю информацию о Лекарственные взаимодействия, противопоказания и меры предосторожности.

II. Запрещенные лекарства

Использование следующих препаратов в течение более 3 дней в течение 30 дней после включения в исследование: инсулин, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы, противоопухолевые средства, глюкокортикоиды.

е. ОЦЕНКА ПРИВЕРЖЕННОСТИ

При каждом визите участников опрашивали о количестве пропущенных доз исследуемого препарата с момента последнего визита.