Colostro bovino para pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica

1. HIPÓTESE E OBJETIVOS DO ESTUDO

   1.1. HIPÓTESE

   A ingestão de pó de colostro bovino (BCP) de vacas imunizadas com insulina melhora a esteato-hepatite não alcoólica e a síndrome metabólica em pacientes que sofrem dessas condições

   1.2. OBJETIVOS PRIMÁRIOS

   1.2.1 Determinar a eficácia do BCP na melhora dos níveis de enzimas hepáticas em pacientes com NASH.

   1.2.2 Determinar a segurança da administração de BCP oral a pacientes com NASH.

   1.3. OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

   1.3.1. Determinar se a administração de BCP melhorará a síndrome metabólica em pacientes com NASH (ou seja, resistência à insulina).

2. INTRODUÇÃO

   2.1. FUNDO

   2.1.1. Esteato-hepatite não alcoólica.

   A esteato-hepatite não alcoólica ou NASH é uma doença hepática comum, muitas vezes "silenciosa", que afeta cerca de 2% a 5% dos americanos4-6. A NASH está fortemente associada à síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e obesidade e pode levar à cirrose, CHC, transplante de fígado ou morte. O único meio para provar um diagnóstico de NASH e separá-lo do fígado gorduroso simples é a biópsia hepática (um procedimento invasivo que traz um certo grau de risco). Atualmente, não há tratamento eficaz para NASH7.

   2.1.2. O efeito do colostro bovino hiperimune na NASH

   As células T reguladoras (Tregs) são reconhecidas como um importante componente imunomodulador do sistema imune adaptativo. A desregulação imunológica pode levar à inflamação crônica, desencadeando insensibilidade crônica à insulina e esteato-hepatite não alcoólica (NASH). O papel das Tregs no tecido adiposo na regulação da NASH não foi previamente estudado. Objetivo: Avaliar os efeitos da estimulação das Tregs na lesão hepática e na resistência à insulina na NASH. Métodos: Camundongos Ob/Ob deficientes em leptina foram alimentados por 4 semanas com soluções derivadas de colostro (CDS) enriquecidas com anticorpos específicos anti-insulina (AIS-CDS, Immuron, Austrália) ou com CDS específico anti-insulina purificado (PAIS-CDS). O efeito imunológico no tecido adiposo foi determinado por citometria de fluxo realizada no tecido adiposo central e sua vasculatura estromal (SV), e comparado com o efeito no sistema imunológico do fígado e do baço. A lesão hepática e a resistência à insulina foram determinadas por testes de tolerância à glicose (GTT) e enzimas hepáticas. Resultados: A administração oral de anticorpos anti-insulina promoveu as células SV CD4+CD25+FoxP3+ (13,05 vs. 27,94 p=0,01). O tratamento foi associado a uma diminuição do subconjunto de linfócitos CD4+IL17+ no tecido adiposo (87,89 vs. 12,93, p<0,01), o SV (61,86 vs. 14,99, p<0,01) e no fígado (40,18 vs. 2,66, p<0,01). O subconjunto de linfócitos CD8+CD25+FoxP3+ do fígado aumentou significativamente (0,36 vs. 2,39, p<0,05). A relação linfócitos CD4/CD8+ no tecido adiposo mostrou um efeito espelho ao do baço e do fígado, sugerindo um efeito oposto no aprisionamento de linfócitos. A promoção de Tregs no tecido adiposo foi acompanhada por uma melhora acentuada na resistência à insulina, manifestada por diminuição dos níveis séricos de glicose e insulina, e melhora nos resultados do teste de tolerância à glicose (uma diminuição de 45%, na área sob a curva 23355 vs. 42448, em tratados vs. controles, respectivamente), juntamente com diminuição das enzimas hepáticas (os níveis de ALT diminuíram de 743,4 para 379,8 UI, p<0,05; e AST de 770,5 para 299IU, em controles vs., tratados, respectivamente, p=0,07) sem alteração no corpo peso. Conclusões: O sistema imunológico do tecido adiposo desempenha um papel importante na regulação da síndrome metabólica. Diminuição de TH17 no fígado, tecido adiposo e VS, juntamente com a promoção de Tregs CD4+CD25+FoxP3+ e CD8+CD25+FoxP3+ (no SC e no fígado, respectivamente), pela administração oral de anti-insulina CDS oferece uma nova modalidade de tratamento para NASH e resistência à insulina, fazendo Tregs no tecido adiposo como um novo alvo terapêutico para aliviar o dano hepático na NASH.

   2.1.3. O BCP demonstrou ser seguro e bem tolerado em humanos

   Mais de 80.000 pacotes do produto BCP em comprimidos da Anadis com o mesmo componente ativo foram vendidos na Austrália ao longo de 4 anos. Não houve relatos de eventos adversos relatados à Anadis. O próprio BioGard como um produto separado de dose mais alta foi aprovado em 2008.

   Risco de contaminação microbiológica: O colostro do produto é pasteurizado; procedimentos rigorosos minimizam o risco de contaminação e os lotes de comprimidos são testados para leveduras, fungos, bactérias coliformes, Enterobacteriaceae, estafilococos, Salmonella e Listeria. As vacas para produção de colostro são provenientes apenas de países livres de encefalopatia espongiforme bovina (BSE). Além disso, considera-se que os produtos lácteos não têm infecciosidade detectável e é improvável que apresentem qualquer risco se forem provenientes de animais saudáveis ​​nas mesmas condições que o leite coletado para consumo humano.

   Intolerância à lactose: O extrato de colostro bovino geralmente contém <10% de lactose, em comparação com cerca de 50% do leite em pó desnatado normal; portanto, é improvável que a intolerância à lactose seja um grande problema de segurança. Sinais clínicos podem ser esperados em humanos suscetíveis recebendo 5-10g de lactose (Thorn et al, 1977). Na dose de extrato de colostro bovino de 10g ao dia (2,8g a mais que a dose proposta neste estudo), no máximo 1g seria lactose.

   Efeitos colaterais. Nenhum caso de morte foi relatado em estudos de BCP. Embora a dose típica seja de 10 g/dia [8-10], doses de até 10 g quatro vezes ao dia foram estudadas [11]. As reações adversas foram poucas em número e leves em gravidade. Na maioria dos estudos clínicos sobre a eficácia do colostro bovino, não houve efeitos adversos demonstráveis ​​[9, 10, 12-15]. Quando ocorreram, consistiram principalmente em náuseas, vômitos, flatulência e diarreia leve [8, 11, 14, 16, 17]. Num estudo, foram observadas elevações transitórias moderadas nos níveis séricos das transaminases hepáticas em voluntários que receberam concentrados de imunoglobulina bovina preparados contra E. coli (5/10) e rotavírus (2/10). Este efeito foi atribuído a dietas ricas em proteínas fornecidas no hospital (13). Mais recentemente, o colostro bovino foi bem tolerado em pessoas infectadas pelo HIV para o tratamento da diarreia associada ao HIV (18).

   A administração de colostro deve ser evitada em pessoas alérgicas ao leite de vaca.

3. DESIGN DE ESTUDO

   Este é um ensaio exploratório de braço único, aberto, antes e depois para avaliar o efeito de 4 semanas de administração de BCP nas enzimas hepáticas séricas e na síndrome metabólica em pacientes com NASH. Os candidatos serão identificados entre os pacientes tratados no departamento de medicina e na unidade de fígado do Hadassah Hebrew University Medical Center e serão solicitados a assinar um consentimento informado aprovado antes do início de qualquer atividade do estudo. Os participantes serão acompanhados no estudo com visitas semanais, bem como por mais 4 semanas após a conclusão do tratamento para avaliar a segurança.

4. SELEÇÃO E INSCRIÇÃO DE ASSUNTOS

4.1. CRITÉRIO DE INCLUSÃO

4.1.1. NASH comprovado por biópsia (pontuação NAS ≥ 4) 4.1.2. Níveis séricos de ALT ≥ 30 (U/L) 4.1.3. Idade 18-65 4.1.4. Tratamento do diabetes com até 2 medicamentos orais, com doses estáveis ​​por 2 meses.

4.1.5. Se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o voluntário do estudo deve concordar que dois métodos confiáveis ​​de contracepção serão usados ​​simultaneamente enquanto estiver recebendo a medicação especificada no protocolo e por 1 mês após interromper a medicação.

NOTA: Os métodos baseados em hormônios sozinhos não são suficientes. Pelo menos dois dos seguintes métodos DEVEM ser usados ​​apropriadamente, a menos que haja documentação de menopausa, esterilização ou azoospermia:

• Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida. - Os preservativos são recomendados porque seu uso adequado é o único método contraceptivo eficaz para prevenir a transmissão do HIV
• Diafragma ou capuz cervical com espermicida
• DIU
• Contracepção baseada em hormônios

As participantes do estudo que não têm potencial reprodutivo (meninas que não atingiram a menarca ou mulheres que estão na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos ou foram submetidas a histerectomia e/ou ooforectomia bilateral são elegíveis sem exigir o uso de contraceptivos. A documentação escrita ou oral comunicada pelo médico ou equipe do médico é exigida por um dos seguintes:

• Relatório/carta do médico
• Relatório cirúrgico ou outra documentação de origem no prontuário do paciente (um relatório laboratorial de azoospermia é necessário para documentar o sucesso da vasectomia)
• Resumo de alta
• Laudo laboratorial de azoospermia
• Medição de FSH elevada na faixa da menopausa, conforme estabelecido pelo laboratório responsável.

4.1.6. Capacidade e vontade do sujeito ou tutor/representante legal para fornecer consentimento informado.

1. CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

eu. Gravidez ou amamentação

ii. Uso contínuo dos seguintes medicamentos por mais de 3 dias dentro de 30 dias após a entrada no estudo:

1. imunossupressores
2. Imunomoduladores
3. Glicocorticóides sistêmicos
4. Agentes antineoplásicos
5. Insulina III. Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.

4. Doença grave que requer tratamento sistêmico e/ou hospitalização nos 30 dias anteriores à entrada.

v. Operação nos últimos 3 meses. vi. Uma doença infecciosa, cardíaca, pulmonar ou nefrológica grave vii. Alérgico ao leite de vaca ou intolerante à lactose.

2. TRATAMENTO DO ESTUDO

uma. REGIME, ADMINISTRAÇÃO E DURAÇÃO

eu. Regime de tratamento por protocolo

Os indivíduos receberão tratamento com BCP 1,8 gramas (3 cápsulas) por 4 semanas e serão monitorados fora do tratamento do estudo por mais 4 semanas.

ii. Modificações do tratamento do estudo

Não serão permitidas reduções de dose. Todas as modificações do medicamento do estudo serão documentadas e registradas.

b. ESTUDAR FORMULAÇÃO E PREPARAÇÃO DO PRODUTO

A medicação do estudo é fornecida em comprimidos embalados individualmente em blisters. Cada comprimido de 1,2 g contém 600 mg de BCP liofilizado de vacas imunizadas à insulina como único componente ativo, em combinação com excipientes incluindo sílica coloidal anidra, estearato de magnésio, celulose microcristalina e carbonato de cálcio. O produto pode ser armazenado em temperatura ambiente e tem prazo de validade de 5 anos.

c. FARMÁCIA: FORNECIMENTO DE PRODUTOS, DISTRIBUIÇÃO E RESPONSABILIDADE

eu. Estude a aquisição/distribuição do produto

O BCP será fornecido pela Immuron e será armazenado e dispensado pelas farmácias de pesquisa do Hadassah Hebrew University Medical Center.

ii. Estude a responsabilidade do produto

O farmacêutico local é obrigado a manter registros completos de todos os produtos do estudo.

d. MEDICAMENTOS CONCOMITANTES

eu. Diretrizes gerais

Não há restrições específicas impostas por protocolo a medicações concomitantes, além das estipuladas nos critérios de inclusão/exclusão. No entanto, sempre que um medicamento concomitante ou agente de estudo for iniciado ou uma dose alterada, os investigadores revisarão as bulas mais recentes dos medicamentos concomitantes e agentes de estudo, brochuras do investigador ou informações atualizadas de fontes on-line para obter as informações mais atuais sobre interações medicamentosas, contra-indicações e precauções.

ii. Medicamentos proibidos

Uso dos seguintes medicamentos por mais de 3 dias dentro de 30 dias da entrada no estudo: insulina, imunossupressores, imunomoduladores, agentes antineoplásicos, glicocorticóides.

e. AVALIAÇÃO DE ADESÃO

Em cada visita, os participantes serão questionados sobre o número de doses da medicação do estudo perdidas desde a última visita.