トゥレット症候群の新しい治療法の開発: グルタミン酸作動性神経伝達のモジュレーターによる治療試験

研究デザインの概要: この研究の目的は、チックの治療におけるリルゾールと D-セリンの安全性、忍容性、および有効性を調べるために、短期間の概念実証研究を実施することです。 各薬物は、6週間の積極的な治療（D-セリン、リルゾール、またはプラセボ）を含む、ランダム化された、二重盲検、柔軟な用量、並行、8週間のプロトコルの一部として評価され、プラセボと比較されます。 中等度から中等度から重度のチックを有するトゥレット症候群または慢性運動チック（トゥレット症候群研究グループの基準）を有する合計60人の患者（8〜17歳）が参加します。リルゾール (n=24)、D-セリン (n=24)、プラセボ (n=12)。

この研究には、D-セリン、リルゾール、またはプラセボによる 6 週間の積極的な治療が含まれています。 6 週間の治療プロトコルを実施するという決定は、以下に基づいていました。 b) 他のグルタミン酸調節治療研究で使用されたものと同様の治療期間; c) クロニジンなどのより軽度の非神経弛緩性チック抑制薬の治療効果を確認するのに必要な期間。 これは、チックの治療におけるリルゾールと D-セリンの短期的な概念実証研究であることを強調します。 有益な効果の長期的な持続性、潜在的な長期的な副作用、非薬物介入との比較などの特定の質問は重要ですが、このパイロット研究の焦点では​​ありません.

この研究は、各被験者がすべての適格基準を満たしていることを確認し、被験者が私たちの評価手順に慣れることができるようにするためのスクリーニング評価から始まります。 類似カプセルに含まれる薬物の無作為化は、ベースライン訪問時に行われ、Research Pharmacy スタッフのメンバーによって実行されます。 患者はベースラインで評価され、治療週 2、4、および 6 (+ 2 日) の終わりに直接正式に予定された評価を受け、治療週 1、3、および 5 (+ 2 日) の終わりに電話評価を受けます。 、そして8週間での最後の訪問。 主要評価項目は、ベースラインと 6 週間での Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) の Total Tic subscale (TTS) スコアの差によって決定される効果的なチック抑制です。 副次評価項目には、YGTSS 合計スコアのベースラインと 6 週間のスコアからの変化、臨床全体の印象 - 改善 (CGI-I)、および患者全体の改善の印象 (PGI-I) が含まれます。 強迫行動の二次的転帰は、Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS) の変化によって測定されます。 安全対策には、リルゾールとD-セリンの副作用、有害事象の発生率、バイタルサイン（血圧、脈拍）および体重の測定、身体検査、実験室での研究（包括的なメタボリック パネル (CMP)、全血球計算 (CBC)、血漿アミノ酸、および尿分析)、デュポール ADHD 評価尺度、小児うつ病インベントリ ショート バージョン (CDI-S)、および小児の多次元不安尺度 (MASC) ）。 薬理試験の経験を持つ 3 人の臨床医科学者を含む医薬品安全性監視委員会は、この研究をレビューするために四半期ごとに会合します。

1.研究集団：

a) 募集: TS/CMT (年齢 8 ～ 17 歳) の被験者は、ジョンズ ホプキンス病院のトゥレット症候群クリニックおよび児童精神医学の診療所から募集されます。

TS/CMT の患者は、次の場合にこの研究の候補となります。1) チック抑制薬を使用していない。 2) 現在 TS の治療を受けていない (少なくとも 3 週間は投薬を受けていない)。または 3) 治験責任医師 (Dr Singer および Grados) の判断で、現在の治療 (1 か月以上処方されている) を使用して適切に管理されておらず、プロトコル全体で一定の用量を維持する意思がある場合。 「薬物を使用していない」被験者のみを含めるように研究を制限すると、採用に悪影響を与えると考えています。 中等度から重度のチック (TTS > 22) を持つ多くの人は投薬を受けており、私たちの意見では、長期間の漸減と長期間の無投薬間隔を必要とすることは、患者にとって最善の利益ではありません。

4. 手順: i) スクリーニング来院 (-3 から -1 週間): 診断適格基準の決定: 病歴、完全な身体検査 (体重、心拍数、血圧、呼吸数);評価手順の理解、評価尺度: チック、イェール グローバル チック重症度スケール (YGTSS)、クリニカル グローバル印象重症度スケール (CGI-S)、強迫性問題、子供のイェール ブラウン強迫性スケール (CY-BOCS) ;注意欠陥多動性障害、デュポール ADHD 評価尺度、うつ病、児童うつ病目録 - ショート バージョン (CDI-S)。そして不安、子供のための多次元不安尺度（MASC）。 インフォームドコンセントと子供の同意が得られます。 尿（尿分析）と血液（総合代謝パネル、全血球計算、血漿アミノ酸）が得られます。 月経が始まった女性は、血液妊娠検査でスクリーニングされます。 保護者には、これらのテストの結果が通知されます。 患者が妊娠検査の結果を両親に伝えることに不快感を覚える場合は、この研究に参加しないことを決定する場合があります。

ii) ベースライン訪問 (0 日目): 診断適格基準の決定と、血液および尿分析研究の結果が検討されます。 評価には、体重、心拍数、血圧、呼吸数、身体検査、チック症の評価尺度、強迫性障害、ADHD、うつ病、および不安が含まれます。 ベースライン訪問の一環として、PI と治験コーディネーターは保護者と面会し、用量漸増の手順を説明し、結果の評価を詳細に確認し、投薬方法を確認します (例: 丸薬に水または他の飲み物を与えるなど)。子供が噛んだり噛んだりせずに薬を飲み込むのを観察します）。 研究の適格性が確認された後、シンガー博士は薬のリクエストをジョンズ・ホプキンス・リサーチ・ファーマシーに転送します。

ｉｉｉ）無作為化（０日目）：ジョンズ・ホプキンス・リサーチ・ファーマシーの研究薬剤師は、コンピューターで生成された不均等無作為化スキームを使用して、患者をリルゾール、Ｄ－セリン、またはプラセボに割り当てる。 治療の割り当てを行う薬剤師は、患者の名前と研究番号、年齢、体重、および同時投薬のリストを含むすべての重要なデータで証明されます。 すでに投薬を受けている被験者は、治療グループ間で均等に分配されます。 それぞれ24人の被験者がリルゾールとD-セリンに無作為に割り付けられ、12人がプラセボに割り付けられます。 類似のカプセルにパッケージされた医薬品は、ジョンズ・ホプキンス・リサーチ・ファーマシーによって配布されます。 すべての投薬コードは、研究が完了するまで研究薬剤師によって保持されます。 すべての治験薬は二重盲検になります。治験責任医師、治験コーディネーター、および患者/親は、治療の割り当てを認識しません。

iv) 治療グループ (1 ～ 6 週): すべての治療は、類似のカプセルにパッケージされます。 患者は、ベースライン来院時、および 2 週間および 4 週間の来院時に 16 日間の投薬を受けます。 薬物療法は、最初の 1 週間は 1 日 1 回 (朝)、その後は 1 日 2 回 (朝と就寝時) に投与されます。

各被験者は、1、3、および 5 週の終わりに電話で連絡を受け、2、4、6、および 8 週の終わりに直接評価されます。

各治療グループの 1 日あたりの最大カプセル数は 5 です。 この一定数を達成するために、必要に応じて、Research Pharmacy は適切な薬を含むカプセルのバイアルを追加で提供します (薬の説明を参照)。

リルゾール（リルテック）：

投与量の選択: 参考までに、ALS の成人では、リルゾールは 1 日 2 回 100 mg と 200 mg の投与量で安全かつ効果的でした。 脊髄性筋萎縮症の乳児の治療研究では、最大用量は 107 mg/m2 の用量よりも 10 mg 高く、例えば、表面積が 0.33 m2 の 5 kg の子供の場合、用量は 35 mg/日でした。 実験室での研究で変化があった、または悪影響があった子供はいませんでした。

被験者の用量の選択とタイミング: リルゾールの開始用量は 50 mg で 1 週間です。毎朝 1 カプセル (50) として投与されます。 投与スケジュールは柔軟に変更できます。 チック抑制が必要な場合、用量は毎週 50 mg ずつ増量され、BID 用量で投与されます。 最大用量は 200 mg/日（2 カプセル BID として投与）となります。 個々の被験者において、用量漸増はよりゆっくり進行するか、または必要に応じて用量を減らすことができる。 4週間の訪問時に、シンガー博士によって追加の増量が処方された場合、薬局は、治験薬としてラベル付けされた14個のカプセルの追加のバイアルを提供しますが、プラセボ（P）カプセルが含まれています. 投与量の変更は、治療の最終週には行われません。

D-セリン:

投与量の選択: ヒトでは、D-セリンは、酵素セリン ラセマーゼによって触媒される 1 つの酵素ステップを介して、L-セリンから合成されます。 D-セリンのレベルはセリン ラセマーゼの活性によって制御され、後者は前脳で最も高い発現を示します。 D-セリンは現在、IND# 71,369 (D Javitt、PI) で使用されています。 この承認されたセリンは、ジョンズ ホプキンスのリサーチ ファーマシーによって購入され、250 mg および 500 mg の D-セリンを含むカプセルに封入されます。 前述の IND における確立された治療用量は 30 mg/kg/日です。 統合失調症と強迫性障害の成人では、D-セリンは 1 日 2 グラムの投与量で安全かつ効果的でした [Javitt Personal Communication].

被験者の用量の選択とタイミング: 投与スケジュールは柔軟で、各被験者の最大用量は 30 mg/kg/日です。 以下の表は、投与量の増加を受けた異なる体重の対象の例を提供する。 個々の被験者において、用量漸増はよりゆっくり進行するか、または必要に応じて用量を減らすことができる。 4 週間の訪問時に、シンガー博士によって追加の増量が処方された場合、薬局は、治験薬としてラベル付けされたカプセルの追加のバイアルを提供しますが、250 (A) または 500 (B) mg の D-セリンの錠剤またはプラセボ (P);カプセルの内容は、患者の体重によって決定されます (下記参照)。 投与量の変更は、治療の最終週には行われません。

プラセボ：

プラセボ錠剤は、そっくりなカプセルに処方されます。 4週間の訪問時に、シンガー博士によって追加の増量が処方された場合、薬局は、治験薬としてラベル付けされた14個のカプセルの追加のバイアルを提供しますが、追加のプラセボ（P）カプセルが含まれています.

コンプライアンス：服薬コンプライアンスを評価するために、各評価ポイント（電話と訪問）で被験者と親にコンプライアンスについて尋ねます。 被験者は来院ごとに薬瓶を返却する必要があり、シンガー博士は被験者が返却した錠剤の数が処方された摂取量に対応しているかどうかを確認します。 コンプライアンスは、処方された用量の 80% から 120% 未満を服用することと定義されます。

vi) 併用薬: 患者の各訪問時 (ベースライン、2、4、および 6 週間) に、患者/親は、最後の訪問以降に使用された処方薬、市販薬、またはハーブ製剤の名前を提供するよう求められます。

vii) 減薬: 6 週間の治療段階の完了時に、投薬は 10 日間にわたって減量されます。 1 日おきに 1 カプセルの削減。 リルゾールの半減期は 12 時間です。

viii) 介入後 (8 週の終わり) のフォローアップと管理 8 週の終わりまでに、対象は治験薬から完全に離れます。 治験薬はプロトコルの完了後に継続することはできないため、この訪問は、部分的に継続的なケアと治療の確立に専念します。 すべての被験者は、ジョンズ・ホプキンス大学のシンガー博士による継続的なケア、治療、およびフォローアップを提供されます。 被験者がすでに治療中の医師を持っている場合、シンガー博士は相談サービスを提供することができます. 治験責任医師も被験者も、治験全体が完了するまで、治験薬の割り当てに関する情報を受け取ることはありません。

ix) 評価: これは 8 週間の研究です (6 週間の治療、2 週間の漸減)。 電話による評価は、週 1、3、および 5 の終わりにシンガー博士によって行われます。 各電話連絡先では、臨床対応、考えられる副作用、服薬コンプライアンス、投薬調整について説明します。 各被験者は、ベースライン時と第 2、4、6、8 週の終わりにシンガー博士による直接評価を受けます。 これらの評価には、身体検査、バイタルサイン (BP、心拍数)、体重、血液および尿検査、ピッツバーグ副作用スケールを使用した副作用の評価など、コンプライアンスと安全対策を保証するための錠剤数 (ベースラインを除く) が含まれます。 盲検化された転帰評価者であるグラドス博士は、被験者の各訪問時に転帰尺度を管理および採点します (ベースライン、2、4、6 週の終わり)。

x) 早期中止規則: 被験者は、被験者、主治医、またはシンガー博士の裁量で、いつでも研究から取り下げられる場合があります。

1. シンガー博士は、対象を撤回する必要があると判断できます。 この決定は、悪影響、異常な検査値、または研究プロトコルの遵守の失敗のために行われる可能性があります。
2. 被験者または彼/彼女の主治医が、被験者の中止を要求します。
3. 被験者は、何らかの理由で、リルゾールまたはD-セリンの使用と競合する可能性のある別の治療薬による治療を必要とするか、許容できない副作用を訴えます。
4. 医薬品安全監視委員会 (SMB)。 SMB の義務は、投薬の問題と安全上の理由による試験の早期終了に関して、PI に推奨事項を提供することです。 SMB は、有害な臨床経験に関連するデータの四半期ごとのレビューと、臨床試験全体を通じて安全基準が維持されることを保証する責任を負います。 臨床試験の実績に精通し、隣接するケネディ クリーガー研究所の専任教員であり、ジョンズ ホプキンス大学小児神経学部長の影響下にない 3 人の臨床医兼科学者が理事会を務めます。小児神経科医のジェラルド博士Raymond and Sakku Naidu、神経発達小児科医の Bruce Shapiro 博士。

調査コーディネーターは、統計学者の支援を受けて、安全なコンピューターに保存されたデータから、SMB による四半期ごとのレビュー用のデータを準備します。 SMB は独立してデータを確認します。 これらのグループの 1 つまたは複数に関連する安全上の懸念がある場合、委員会は、薬局が管理するランダム化コードにアクセスして、実際の治療グループを特定することを選択できます。 重大な有害事象は、24 時間以内に IRB、SMB、および FDA に報告されます。