Développement de nouveaux traitements pour le syndrome de Gilles de la Tourette : essais thérapeutiques avec des modulateurs de la neurotransmission glutamatergique

Présentation de la conception de l'étude : L'objectif de cette étude est de réaliser une étude de preuve de concept à court terme pour examiner l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du riluzole et de la D-sérine dans le traitement des tics. Chaque médicament sera évalué et comparé à un placebo dans le cadre d'un protocole randomisé, en double aveugle, à dose flexible, parallèle, de huit semaines, contenant six semaines de traitement actif (D-sérine, riluzole ou placebo). Un total de soixante patients (âgés de 8 à 17 ans) atteints du syndrome de Tourette ou de tics moteurs chroniques (critères du Groupe d'étude sur le syndrome de Tourette) ayant des tics modérés à modérément sévères participeront ; riluzole (n=24), D-sérine (n=24), placebo (n=12).

Cette étude contient six semaines de traitement actif avec de la D-sérine, du riluzole ou un placebo. La décision de mettre en œuvre un protocole de traitement de 6 semaines était basée sur les éléments suivants : a) la capacité d'augmenter progressivement les doses de médicaments sur une base hebdomadaire au cours des cinq premières semaines jusqu'à des doses bénéfiques dans d'autres conditions ; b) une durée de traitement similaire à celle utilisée dans d'autres études de traitement modulateur du glutamate ; et c) une période de temps nécessaire pour identifier un effet de traitement dans des médicaments supprimant les tics non neuroleptiques plus doux tels que la clonidine. Nous soulignons qu'il s'agit d'une étude de preuve de concept à court terme pour le riluzole et la D-sérine dans le traitement des tics. Des questions spécifiques telles que la durabilité à long terme des effets bénéfiques, les effets secondaires potentiels à long terme et les comparaisons avec des interventions non médicamenteuses sont importantes, mais ne font pas l'objet de cette étude pilote.

L'étude commencera par une évaluation de sélection pour s'assurer que chaque sujet satisfait à tous les critères d'éligibilité et pour permettre aux sujets de se familiariser avec nos procédures d'évaluation. La randomisation des médicaments contenus dans des gélules similaires aura lieu lors de la visite de référence et est effectuée par un membre du personnel de la pharmacie de recherche. Les patients seront évalués au départ, auront des évaluations formelles directes programmées à la fin de la semaine de traitement 2, 4 et 6 (+ 2 jours), auront des évaluations téléphoniques à la fin de la semaine de traitement 1, 3 et 5 (+ 2 jours) , et une dernière visite à 8 semaines. Le critère de jugement principal est la suppression efficace des tics, déterminée par la différence des scores de la sous-échelle totale des tics (TTS) de l'échelle de sévérité globale des tics de Yale (YGTSS) au départ et à 6 semaines. Les mesures de résultats secondaires incluront le changement par rapport aux scores de référence et à 6 semaines pour le score total YGTSS, l'impression globale clinique - amélioration (CGI-I) et l'impression globale d'amélioration du patient (PGI-I). Le résultat secondaire pour les comportements obsessionnels compulsifs sera mesuré par les changements dans l'échelle CY-BOCS (Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale). Les mesures de sécurité comprendront l'utilisation d'une échelle des effets secondaires de Pittsburgh élargie modifiée pour inclure les effets secondaires du riluzole et de la D-sérine, l'incidence des événements indésirables, la mesure des signes vitaux (TA, pouls) et du poids corporel, un examen physique, des études en laboratoire panel métabolique (CMP), numération globulaire complète (CBC), acides aminés plasmatiques et analyse d'urine), l'échelle d'évaluation DuPaul ADHD, l'inventaire de la dépression de l'enfant version courte (CDI-S) et l'échelle d'anxiété multidimensionnelle pour les enfants (MASC ). Un comité de surveillance de l'innocuité des médicaments composé de trois cliniciens-chercheurs ayant de l'expérience dans les essais pharmacologiques se réunira tous les trimestres pour examiner cette étude.

1. Population étudiée :

a) Recrutement : les sujets atteints de TS/CMT (âgés de 8 à 17 ans) seront recrutés à la Tourette Syndrome Clinic de l'hôpital Johns Hopkins et dans un cabinet de pédopsychiatrie.

Les patients atteints de TS/CMT seront candidats à cette étude si : 1) ils sont naïfs aux médicaments anti-tic ; 2) ne sont pas actuellement sous traitement pour le SGT (sans médicaments pendant au moins trois semaines) ; ou 3) si, de l'avis des investigateurs (Dr Singer et Grados), ils ne sont pas correctement pris en charge avec le traitement actuel (prescrit depuis plus d'un mois) et sont disposés à maintenir une dose constante tout au long du protocole. Nous pensons que limiter l'étude aux seuls sujets « sans drogue » aurait un impact négatif sur le recrutement. De nombreuses personnes atteintes de tics modérément sévères à sévères (TTS> 22) reçoivent des médicaments et, à notre avis, exiger des réductions prolongées et des intervalles prolongés sans médicament ne sont pas dans le meilleur intérêt du patient.

4. Procédures : i) Visite de dépistage (- 3 à -1 semaines) : Détermination des critères d'éligibilité au diagnostic : antécédents médicaux, examen physique complet (poids, fréquence cardiaque, tension artérielle, fréquence respiratoire) ; familiarisation avec les procédures d'évaluation, échelles d'évaluation pour : les tics, l'échelle de sévérité globale des tics de Yale (YGTSS), l'échelle de sévérité de l'impression globale clinique (CGI-S), les problèmes obsessionnels compulsifs, l'échelle compulsive obsessionnelle de Yale-Brown pour enfants (CY-BOCS) ; trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention, DuPaul ADHD Rating Scale, dépression, Child Depression Inventory - Short Version (CDI-S); et l'anxiété, l'échelle d'anxiété multidimensionnelle pour les enfants (MASC). Le consentement éclairé et l'assentiment de l'enfant seront obtenus. L'urine (analyse d'urine) et le sang (panel métabolique complet, formule sanguine complète et acides aminés plasmatiques) seront obtenus. Les femmes qui ont commencé à avoir leurs règles seront dépistées avec un test sanguin de grossesse. Les parents seront informés des résultats de ces tests. Si la patiente n'est pas à l'aise avec le fait que nous communiquions les résultats du test de grossesse à ses parents, ils peuvent alors décider de ne pas participer à cette étude.

ii) Visite de base (Jour 0) : la détermination des critères d'éligibilité au diagnostic et les résultats des analyses de sang et d'urine seront examinés. L'évaluation comprendra le poids, la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la fréquence respiratoire, l'examen physique, les échelles d'évaluation des tics, les problèmes obsessionnels compulsifs, le TDAH, la dépression et l'anxiété. Dans le cadre de la visite de référence, l'IP et le coordinateur de l'étude rencontreront le parent pour expliquer les procédures de titration de la dose, examiner en détail les mesures des résultats et examiner les approches d'administration des médicaments (par exemple, fournir la pilule avec de l'eau ou une autre boisson, observer l'enfant avaler le médicament sans le mordre ni le mâcher). Après confirmation de l'éligibilité à l'étude, le Dr Singer transmettra une demande de médicaments à la Johns Hopkins Research Pharmacy.

iii) Randomisation (Jour 0) : Un schéma de randomisation inégale généré par ordinateur sera utilisé par un pharmacien chercheur de la Johns Hopkins Research Pharmacy pour affecter les patients au riluzole, à la D-sérine ou au placebo. Le pharmacien responsable de l'affectation du traitement recevra toutes les données essentielles, y compris le nom du patient et le numéro de l'étude, l'âge, le poids et une liste des médicaments concomitants. Les sujets déjà sous médication seront également répartis entre les groupes de traitement. Vingt-quatre sujets chacun seront randomisés pour recevoir du riluzole et de la D-sérine et douze pour un placebo. Les médicaments, conditionnés dans des gélules identiques, seront distribués par The Johns Hopkins Research Pharmacy. Tous les codes de médicaments seront conservés par le pharmacien chercheur jusqu'à la fin de l'étude. Tous les médicaments de l'étude seront en double aveugle : les investigateurs, le coordinateur de l'étude et le patient/parent ne seront pas au courant de l'affectation du traitement.

iv) Groupes de traitement (semaines 1 à 6) : Tous les traitements seront emballés dans des capsules identiques. Les patients recevront un approvisionnement de 16 jours de médicaments lors de la visite de référence et lors des visites de 2 et 4 semaines. Les médicaments seront administrés pendant la première semaine tous les jours (matin) et par la suite, deux fois par jour (matin et heure du coucher).

Chaque sujet sera contacté à la fin des semaines 1, 3 et 5 par téléphone et évalué en personne à la fin des semaines 2, 4, 6 et 8.

Le nombre maximum de gélules par jour dans chaque groupe de traitement est de cinq. Afin d'atteindre ce nombre fixe, si nécessaire, la Pharmacie de Recherche fournira un flacon supplémentaire de gélules contenant le médicament approprié (voir descriptions des médicaments).

Riluzole (Rilutek):

Sélection de la posologie : Pour référence, chez les adultes atteints de SLA, le riluzole était sûr et efficace aux doses de 100 et 200 mg deux fois par jour. Dans une étude de traitement chez des nourrissons atteints d'amyotrophie spinale, la dose maximale était supérieure de 10 mg à une dose de 107 mg/m2, par exemple, pour un enfant de 5 kg dont la surface était de 0,33 m2, la dose était de 35 mg/jour. Aucun enfant n'a eu de changement dans les études de laboratoire ou n'a eu d'effets indésirables.

Sélection et calendrier des doses pour les sujets : La dose initiale de riluzole sera de 50 mg pendant une semaine ; administré en une capsule (50) chaque matin. Les schémas posologiques seront flexibles. Si nécessaire pour la suppression des tics, la dose sera augmentée chaque semaine de 50 mg et administrée en doses BID. La dose maximale sera de 200 mg/jour (administrée sous forme de 2 gélules BID). Chez tout sujet individuel, l'augmentation de la dose peut se dérouler plus lentement, ou la dose peut être réduite si nécessaire. Lors de la visite de 4 semaines, si une augmentation de dose supplémentaire est prescrite par le Dr Singer, la pharmacie fournira un flacon supplémentaire de 14 capsules étiquetées comme médicament à l'étude, mais contenant des capsules placebo (P). Aucun changement de posologie ne sera apporté au cours de la dernière semaine de traitement.

D-sérine :

Sélection du dosage : Chez l'homme, la D-sérine est synthétisée à partir de la L-sérine via une étape enzymatique catalysée par l'enzyme sérine racémase. Les niveaux de D-sérine sont contrôlés par l'activité de la sérine racémase, cette dernière ayant l'expression la plus élevée dans le cerveau antérieur. La D-sérine est actuellement utilisée dans IND # 71 369 (D Javitt, PI). Cette sérine approuvée sera achetée par la pharmacie de recherche de Johns Hopkins et encapsulée dans des gélules contenant 250 et 500 mg de D-sérine. La dose de traitement établie dans l'IND susmentionnée est de 30 mg/kg/jour. Chez les adultes atteints de schizophrénie et de TOC, la D-sérine était sûre et efficace à des doses de 2 grammes par jour [Javitt Personal Communication].

Sélection et calendrier des doses pour les sujets : Le schéma posologique sera flexible avec une dose maximale pour chaque sujet étant de 30 mg/kg/jour. Le tableau suivant fournit des exemples de sujets de différents poids recevant des augmentations de doses. Chez tout sujet individuel, l'augmentation de la dose peut se dérouler plus lentement, ou la dose peut être réduite si nécessaire. Lors de la visite de 4 semaines, si une augmentation de dose supplémentaire est prescrite par le Dr Singer, la pharmacie fournira un flacon supplémentaire de gélules étiquetées comme médicament à l'étude, mais contenant soit des comprimés de 250 (A) ou 500 (B) mg de D-sérine ou placebo (P); contenu de la capsule à déterminer en fonction du poids du patient (voir ci-dessous). Aucun changement de posologie ne sera apporté au cours de la dernière semaine de traitement.

Placebo:

Les comprimés placebo seront formulés dans des gélules semblables. Lors de la visite de 4 semaines, si une augmentation de dose supplémentaire est prescrite par le Dr Singer, la pharmacie fournira un flacon supplémentaire de 14 capsules étiquetées comme médicament à l'étude, mais contenant des capsules de placebo (P) supplémentaires.

Conformité : pour évaluer la conformité aux médicaments, les sujets et les parents seront interrogés à chaque point d'évaluation (téléphone et visite) sur leur conformité. Les sujets seront tenus de rendre leurs flacons de médicaments à chaque visite et le Dr Singer vérifiera si le nombre de comprimés retournés par le sujet correspond à la prise prescrite. L'observance est définie comme la prise > 80 % à < 120 % des doses prescrites.

vi) Médicaments concomitants : à chaque visite du patient (de base, 2, 4 et 6 semaines), le patient/parent sera invité à fournir les noms de tous les médicaments prescrits, en vente libre ou des préparations à base de plantes utilisées depuis la dernière visite.

vii) Diminution de la médication : À la fin de la phase de traitement de 6 semaines, la médication sera réduite sur une période de dix jours ; réduction d'une gélule tous les deux jours. La demi-vie du riluzole est de 12 heures.

viii) Suivi et prise en charge post-intervention (fin de la semaine 8) À la fin de la semaine 8, le sujet aura complètement arrêté le médicament à l'étude. Étant donné que les médicaments à l'étude ne peuvent pas être poursuivis après la fin du protocole, cette visite sera en partie consacrée à l'établissement des soins et du traitement continus. Tous les sujets se verront offrir des soins, un traitement et un suivi continus avec le Dr Singer à Johns Hopkins. Si le sujet a déjà un médecin traitant, le Dr Singer sera disponible pour fournir des services de consultation. Ni les enquêteurs ni les sujets ne recevront d'informations sur l'affectation du médicament expérimental tant que toute l'étude n'est pas terminée.

ix) Évaluations : Il s'agit d'une étude de 8 semaines (6 semaines de traitement, 2 semaines de réduction). Des évaluations téléphoniques seront effectuées par le Dr Singer à la fin des semaines 1, 3 et 5. À chaque contact téléphonique, la réponse clinique, les effets secondaires possibles, l'observance thérapeutique et l'ajustement de la médication seront discutés. Chaque sujet aura des évaluations directes par le Dr Singer au départ et à la fin des semaines 2, 4, 6 et 8. Ces évaluations comprendront un nombre de pilules (sauf la ligne de base) pour assurer la conformité et les mesures de sécurité, y compris l'examen physique, les signes vitaux (TA, fréquence cardiaque), les études de poids, de sang et d'urine et l'évaluation des effets secondaires à l'aide de l'échelle des effets secondaires de Pittsburgh. Le Dr Grados, un évaluateur des résultats en aveugle, administrera et notera les mesures des résultats à chacune des visites du sujet (baseline, fin des semaines 2, 4, 6).

x) Règles d'arrêt anticipé : les sujets peuvent être retirés de l'étude à tout moment à la discrétion du sujet, du médecin traitant ou du Dr Singer.

1. Le Dr Singer peut décider que le sujet doit être retiré. Cette décision pourrait être prise en raison d'un effet indésirable, de valeurs de laboratoire anormales ou d'un non-respect du protocole d'étude.
2. Le sujet ou son médecin personnel demande que le sujet soit retiré.
3. Le sujet, pour une raison quelconque, nécessite un traitement avec un autre agent thérapeutique qui pourrait entrer en conflit avec l'utilisation du riluzole ou de la D-sérine ou se plaint d'effets secondaires inacceptables.
4. Un comité de surveillance de la sécurité des médicaments (SMB). Le devoir du SMB est de fournir des recommandations au PI concernant les problèmes de médication et l'arrêt prématuré de l'étude pour des raisons de sécurité. Le SMB sera responsable de l'examen trimestriel des données relatives aux expériences cliniques indésirables et de s'assurer que les normes de sécurité sont maintenues tout au long de l'essai clinique. Trois cliniciens-chercheurs, bien informés dans la réalisation d'essais cliniques, membres du corps professoral à temps plein de l'Institut Kennedy Krieger adjacent, et non sous l'influence du directeur de la neurologie pédiatrique de Johns Hopkins, siégeront au conseil : les neurologues pédiatriques Dr's Gerald Raymond et Sakku Naidu et le Dr Bruce Shapiro, pédiatre spécialisé en neurodéveloppement.

Le coordonnateur de la recherche, avec l'aide du statisticien, préparera les données pour l'examen trimestriel par le SMB à partir des données stockées sur un ordinateur sécurisé. Le SMB agira de manière indépendante pour examiner les données. S'il existe un problème de sécurité lié à un ou plusieurs de ces groupes, le Conseil peut choisir d'identifier les groupes de traitement réels en accédant aux codes de randomisation conservés par la pharmacie. Les événements indésirables importants seront signalés à l'IRB, au SMB et à la FDA dans les 24 heures.