Разработка новых методов лечения синдрома Туретта: терапевтические испытания с модуляторами глутаматергической нейротрансмиссии

Обзор дизайна исследования: Целью данного исследования является проведение краткосрочного исследования для проверки концепции для изучения безопасности, переносимости и эффективности рилузола и D-серина при лечении тиков. Каждое лекарство будет оцениваться и сравниваться с плацебо в рамках рандомизированного двойного слепого параллельного восьминедельного протокола с гибкой дозировкой, включающего шесть недель активного лечения (D-серин, рилузол или плацебо). В общей сложности примут участие шестьдесят пациентов (в возрасте 8-17 лет) с синдромом Туретта или хроническими двигательными тиками (критерии Исследовательской группы по синдрому Туретта), имеющими тики от умеренной до умеренной степени тяжести; рилузол (n=24), D-серин (n=24), плацебо (n=12).

Это исследование включает шесть недель активного лечения D-серином, рилузолом или плацебо. Решение о внедрении 6-недельного протокола лечения было основано на следующем: а) возможность постепенного увеличения доз лекарств еженедельно в течение первых пяти недель до доз, полезных при других состояниях; б) продолжительность лечения аналогична той, которая использовалась в других исследованиях лечения, модулирующего глутамат; и c) период времени, необходимый для определения эффекта лечения более мягкими ненейролептиками, подавляющими тики, такими как клонидин. Мы подчеркиваем, что это краткосрочное исследование, подтверждающее эффективность концепции рилузола и D-серина в лечении тиков. Конкретные вопросы, такие как долгосрочная устойчивость положительных эффектов, потенциальные долгосрочные побочные эффекты и сравнение с немедикаментозными вмешательствами, важны, но не являются предметом этого пилотного исследования.

Исследование начнется со скрининговой оценки, чтобы убедиться, что каждый субъект удовлетворяет всем критериям приемлемости, и чтобы субъекты могли ознакомиться с нашими процедурами оценки. Рандомизация лекарств, содержащихся в похожих капсулах, будет происходить во время базового визита и выполняется сотрудником исследовательской аптеки. Пациенты будут оцениваться на исходном уровне, проходить прямые формальные запланированные оценки в конце 2-й, 4-й и 6-й недели лечения (+ 2 дня), проходить оценку по телефону в конце 1-й, 3-й и 5-й недели лечения (+ 2 дня) и последний визит в 8 недель. Первичной конечной мерой является эффективное подавление тиков, определяемое разницей в баллах подшкалы Total Tic (TTS) Йельской шкалы тяжести глобальных тиков (YGTSS) в начале исследования и через 6 недель. Вторичные показатели результатов будут включать изменение по сравнению с исходным уровнем и 6-недельными баллами общего балла YGTSS, общее клиническое впечатление - улучшение (CGI-I) и общее впечатление пациента об улучшении (PGI-I). Вторичный результат для обсессивно-компульсивного поведения будет измеряться изменениями в детской обсессивно-компульсивной шкале Йеля-Брауна (CY-BOCS). Меры безопасности будут включать использование расширенной Питтсбургской шкалы побочных эффектов, модифицированной для включения побочных эффектов рилузола и D-серина, частоты нежелательных явлений, измерения основных показателей жизнедеятельности (АД, пульса) и массы тела, медицинского осмотра, лабораторных исследований (комплексного метаболическая панель (CMP), общий анализ крови (CBC), аминокислоты плазмы и анализ мочи), рейтинговая шкала DuPaul ADHD, краткая версия опросника детской депрессии (CDI-S) и многомерная шкала тревоги для детей (MASC). ). Совет по мониторингу безопасности лекарственных средств, состоящий из трех ученых-клиницистов, имеющих опыт фармакологических испытаний, будет собираться ежеквартально для рассмотрения этого исследования.

1. Исследуемая популяция:

a) Набор: Субъекты с TS/CMT (возраст 8–17 лет) будут набраны из клиники синдрома Туретта в больнице Джона Хопкинса и детской психиатрической практики.

Пациенты с ТС/ШМТ будут кандидатами на участие в этом исследовании, если: 1) они ранее не принимали препараты, подавляющие тики; 2) в настоящее время не лечатся от ТС (отказ от лекарств не менее трех недель); или 3) если, по мнению исследователей (д-ра Сингера и Градоса), они не получают адекватного лечения с помощью текущей терапии (назначенной на срок более одного месяца) и готовы поддерживать постоянную дозу на протяжении всего протокола. Мы считаем, что ограничение исследования включением только субъектов, не принимающих наркотики, окажет негативное влияние на набор участников. Многие люди с тиками от умеренной до тяжелой степени (TTS > 22) получают лекарства, и, по нашему мнению, необходимость длительного снижения дозы и увеличения перерывов в приеме лекарств не отвечает интересам пациента.

4. Процедуры: i) Скрининговый визит (от -3 до -1 недели): Определение диагностических критериев приемлемости: история болезни, полное физическое обследование (вес, частота сердечных сокращений, артериальное давление, частота дыхания); ознакомление с процедурами оценки, рейтинговыми шкалами для: тиков, Йельской глобальной шкалы тяжести тиков (YGTSS), клинической глобальной шкалы впечатления-тяжести (CGI-S), обсессивно-компульсивных проблем, детской обсессивно-компульсивной шкалы Йеля-Брауна (CY-BOCS) ; синдром дефицита внимания и гиперактивности, рейтинговая шкала DuPaul ADHD, депрессия, опросник детской депрессии – краткая версия (CDI-S); и тревога, многомерная шкала тревоги для детей (MASC). Будет получено информированное согласие и согласие ребенка. Будет получена моча (анализ мочи) и кровь (комплексная метаболическая панель, общий анализ крови и аминокислоты плазмы). Женщинам, у которых началась менструация, проводят анализ крови на беременность. Родителям сообщат результаты этих тестов. Если пациентка недовольна тем, что мы сообщаем результаты теста на беременность ее родителю (родителям), они могут принять решение не принимать участие в этом исследовании.

ii) Исходный визит (день 0): будут рассмотрены определение диагностических критериев приемлемости и результаты исследований анализов крови и мочи. Оценка будет включать вес, частоту сердечных сокращений, артериальное давление и частоту дыхания, медицинский осмотр, рейтинговые шкалы для тиков, обсессивно-компульсивных расстройств, СДВГ, депрессии и беспокойства. В рамках исходного визита ИП и координатор исследования встретятся с родителем, чтобы объяснить процедуры титрования дозы, подробно рассмотреть показатели результатов и рассмотреть подходы к назначению лекарств (например, предоставление таблетки с водой или другим напитком, наблюдать за тем, как ребенок проглатывает лекарство, не откусывая и не разжевывая). После подтверждения права на участие в исследовании д-р Сингер направит запрос на лекарство в исследовательскую аптеку Джона Хопкинса.

iii) Рандомизация (день 0): созданная компьютером схема неравной рандомизации будет использоваться фармацевтом-исследователем в исследовательской аптеке Джона Хопкинса для назначения пациентам рилузола, D-серина или плацебо. Фармацевту, назначающему лечение, будут предоставлены все необходимые данные, включая имя пациента и номер исследования, возраст, вес и список одновременно принимаемых лекарств. Субъекты, уже принимающие лекарства, будут поровну распределены между группами лечения. Двадцать четыре субъекта будут рандомизированы в группу рилузола и D-серина, а двенадцать — в группу плацебо. Лекарства, упакованные в похожие капсулы, будут распространяться исследовательской аптекой Джонса Хопкинса. Все коды лекарств будут храниться у фармацевта-исследователя до завершения исследования. Все исследуемые препараты будут проводиться двойным слепым методом: исследователи, координатор исследования и пациент/родитель не будут знать о назначении лечения.

iv) Группы лечения (недели с 1 по 6): все препараты будут упакованы в похожие капсулы. Пациенты получат 16-дневный запас лекарств во время исходного визита, а также во время визитов через 2 и 4 недели. Лекарства будут вводиться в течение первой недели на основе qday (утром), а затем по графику два раза в день (утром и перед сном).

С каждым субъектом свяжутся в конце 1, 3 и 5 недель по телефону и оценят лично в конце 2, 4, 6 и 8 недель.

Максимальное количество капсул в день в каждой лечебной группе — пять. Для достижения этого фиксированного количества, в случае необходимости, исследовательская аптека предоставит дополнительный флакон с капсулами, содержащими соответствующее лекарство (см. описания лекарств).

Рилузол (Рилутек):

Выбор дозировки. Для справки: у взрослых с БАС рилузол был безопасным и эффективным в дозах 100 и 200 мг два раза в день. В исследовании лечения младенцев со спинальной мышечной атрофией максимальная доза была на 10 мг выше, чем доза 107 мг/м2, например, для ребенка весом 5 кг с площадью поверхности тела 0,33 м2 доза составляла 35 мг/день. Ни у одного ребенка не было никаких изменений в лабораторных исследованиях или побочных эффектов.

Выбор и время доз для субъектов: начальная доза рилузола будет составлять 50 мг в течение одной недели; по одной капсуле (50) каждое утро. Графики дозирования будут гибкими. При необходимости для подавления тиков доза будет увеличиваться еженедельно на 50 мг и вводиться в дозах два раза в день. Максимальная доза составляет 200 мг/день (по 2 капсулы два раза в день). У любого отдельного субъекта увеличение дозы может происходить медленнее или при необходимости доза может быть снижена. При посещении через 4 недели, если доктор Сингер пропишет дополнительное увеличение дозы, аптека предоставит дополнительный флакон с 14 капсулами, помеченными как исследуемый препарат, но содержащим капсулы плацебо (P). В течение последней недели лечения никаких изменений в дозировке не производится.

D-серин:

Выбор дозировки: У человека D-серин синтезируется из L-серина посредством одной ферментативной стадии, катализируемой ферментом серинрацемазой. Уровни D-серина контролируются активностью серинрацемазы, последняя из которых имеет наивысшую экспрессию в переднем мозге. D-серин в настоящее время используется в IND № 71369 (D Javitt, PI). Этот утвержденный серин будет приобретен Исследовательской аптекой Университета Джона Хопкинса и помещен в капсулы, содержащие 250 и 500 мг D-серина. Установленная лечебная доза при вышеупомянутом IND составляет 30 мг/кг/сут. У взрослых с шизофренией и обсессивно-компульсивным расстройством D-серин был безопасен и эффективен в дозах 2 грамма в день [Javitt Personal Communication].

Выбор и время введения доз для субъектов. График дозирования будет гибким, при этом максимальная доза для каждого субъекта составит 30 мг/кг/день. В следующей таблице приведены примеры субъектов с разным весом, получающих повышенные дозы. У любого отдельного субъекта увеличение дозы может происходить медленнее или при необходимости доза может быть снижена. При посещении через 4 недели, если д-р Сингер пропишет дополнительное увеличение дозы, аптека предоставит дополнительный флакон с капсулами, помеченными как исследуемый препарат, но содержащим либо 250 (А), либо 500 (В) таблеток D-серина или плацебо (Р); содержимое капсулы определяется по весу пациента (см. ниже). В течение последней недели лечения никаких изменений в дозировке не производится.

Плацебо:

Таблетки плацебо будут упакованы в похожие капсулы. При посещении через 4 недели, если д-р Сингер пропишет дополнительное увеличение дозы, аптека предоставит дополнительный флакон с 14 капсулами, помеченными как исследуемый препарат, но содержащим дополнительные капсулы плацебо (P).

Соблюдение: для оценки соблюдения режима лечения испытуемых и родителей будут спрашивать на каждом этапе оценки (по телефону и при посещении) об их соблюдении. Субъекты должны будут возвращать свои флаконы с лекарствами при каждом посещении, и д-р Сингер проверит, соответствует ли количество таблеток, возвращенных субъектом, предписанному приему. Приверженность определяется как прием от >80% до <120% назначенных доз.

vi) Сопутствующее лечение: при каждом посещении пациента (исходный уровень, 2, 4 и 6 недель) пациента/родителя попросят указать названия всех назначенных лекарств, безрецептурных или травяных препаратов, которые использовались со времени последнего визита.

vii) Постепенное снижение дозировки: по завершении 6-недельной фазы лечения постепенное снижение дозы медикаментов будет осуществляться в течение 10-дневного периода; уменьшение одной капсулы через день. Период полувыведения рилузола составляет 12 часов.

viii) Наблюдение и ведение после вмешательства (конец 8-й недели) К концу 8-й недели субъект полностью прекращает прием исследуемого препарата. Поскольку прием исследуемых препаратов не может быть продолжен после завершения протокола, этот визит будет частично посвящен установлению постоянного ухода и лечения. Всем субъектам будет предложен постоянный уход, лечение и последующее наблюдение у доктора Сингера в Университете Джонса Хопкинса. Если у субъекта уже есть лечащий врач, д-р Сингер сможет предоставить консультативные услуги. Ни Исследователи, ни субъекты не получат информацию о назначении экспериментального препарата до завершения всего исследования.

ix) Оценки: Это 8-недельное исследование (6 недель лечения, 2 недели постепенного снижения дозы). Оценки по телефону будут проводиться доктором Сингером в конце 1, 3 и 5 недель. При каждом телефонном контакте будет обсуждаться клинический ответ, возможные побочные эффекты, соблюдение режима лечения и корректировка лечения. Каждый субъект будет проходить непосредственную оценку доктором Сингером на исходном уровне и в конце 2, 4, 6 и 8 недель. Эти оценки будут включать подсчет таблеток (кроме исходного уровня) для обеспечения соблюдения и мер безопасности, включая физикальное обследование, жизненно важные показатели (АД, частота сердечных сокращений), вес, анализы крови и мочи, а также оценку побочных эффектов с использованием Питтсбургской шкалы побочных эффектов. Доктор Градос, специалист по оценке исходов вслепую, будет управлять и оценивать показатели исхода при каждом посещении субъекта (исходный уровень, конец 2, 4, 6 недель).

x) Правила раннего прекращения: Субъекты могут быть исключены из исследования в любое время по усмотрению субъекта, лечащего врача или доктора Сингера.

1. Доктор Сингер может решить, что вопрос должен быть отозван. Это решение может быть принято из-за побочных эффектов, аномальных лабораторных показателей или несоблюдения протокола исследования.
2. Субъект или его/ее личный врач просит вывести субъекта.
3. Субъект по какой-либо причине нуждается в лечении другим терапевтическим средством, которое может противоречить применению рилузола или D-серина, или жалуется на неприемлемые побочные эффекты.
4. Совет по мониторингу безопасности лекарственных средств (SMB). Обязанностью SMB является предоставление рекомендаций PI относительно лекарств и преждевременного прекращения исследования по соображениям безопасности. SMB будет нести ответственность за ежеквартальный обзор данных, связанных с неблагоприятным клиническим опытом, и за обеспечение соблюдения стандартов безопасности на протяжении всего клинического испытания. Три ученых-клинициста, обладающие знаниями в области проведения клинических испытаний, штатные преподаватели соседнего Института Кеннеди Кригер и не находящиеся под влиянием директора отделения детской неврологии Университета Джонса Хопкинса, войдут в состав Совета: Детские неврологи доктор Джеральд Рэймонд и Сакку Найду и доктор Брюс Шапиро, педиатр, специализирующийся на развитии нервной системы.

Координатор исследований при содействии статистика подготовит данные для ежеквартального обзора SMB на основе данных, хранящихся на защищенном компьютере. SMB будет действовать независимо для проверки данных. Если есть какие-либо опасения по поводу безопасности, связанные с одной или несколькими из этих групп, Правление может решить определить фактические лечебные группы путем доступа к кодам рандомизации, хранящимся в аптеке. О значительных нежелательных явлениях будет сообщено IRB, SMB и FDA в течение 24 часов.