Desarrollo de nuevos tratamientos para el síndrome de Tourette: ensayos terapéuticos con moduladores de la neurotransmisión glutamatérgica

Descripción general del diseño del estudio: el objetivo de este estudio es realizar un estudio de prueba de concepto a corto plazo para examinar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del riluzol y la D-serina en el tratamiento de los tics. Cada medicamento se evaluará y comparará con el placebo como parte de un protocolo de ocho semanas paralelo, aleatorizado, doble ciego, de dosis flexible, que contiene seis semanas de tratamiento activo (D-serina, riluzol o placebo). Participarán un total de sesenta pacientes (de 8 a 17 años de edad) con síndrome de Tourette o tics motores crónicos (criterios del Grupo de Estudio del Síndrome de Tourette) que tengan tics de moderados a moderadamente graves; riluzol (n=24), D-serina (n=24), placebo (n=12).

Este estudio contiene seis semanas de tratamiento activo con D-serina, riluzol o placebo. La decisión de implementar un protocolo de tratamiento de 6 semanas se basó en lo siguiente: a) la capacidad de aumentar gradualmente las dosis de medicación semanalmente durante las primeras cinco semanas a dosis beneficiosas en otras condiciones; b) una duración del tratamiento similar a la utilizada en otros estudios de tratamiento modulador del glutamato; yc) un período de tiempo necesario para identificar un efecto de tratamiento en medicamentos supresores de tics no neurolépticos más suaves, como la clonidina. Hacemos hincapié en que este es un estudio de prueba de concepto a corto plazo para el riluzol y la D-serina en el tratamiento de los tics. Las preguntas específicas como la durabilidad a largo plazo de los efectos beneficiosos, los posibles efectos secundarios a largo plazo y las comparaciones con las intervenciones no farmacológicas son importantes, pero no son el enfoque de este estudio piloto.

El estudio comenzará con una evaluación de selección para garantizar que cada sujeto cumpla con todos los criterios de elegibilidad y permitir que los sujetos se familiaricen con nuestros procedimientos de evaluación. La aleatorización de los medicamentos contenidos en cápsulas similares ocurrirá en la visita inicial y la realizará un miembro del personal de Farmacia de Investigación. Los pacientes serán evaluados al inicio, tendrán evaluaciones programadas formales directas al final de la semana de tratamiento 2, 4 y 6 (+ 2 días), tendrán evaluaciones telefónicas al final de la semana de tratamiento 1, 3 y 5 (+ 2 días) , y una visita final a las 8 semanas. La medida de resultado primaria es la supresión efectiva de los tics determinada por la diferencia en las puntuaciones de la subescala Total Tic (TTS) de la Escala Global de Severidad de los Tic de Yale (YGTSS) al inicio y a las 6 semanas. Las medidas de resultado secundarias incluirán el cambio desde el inicio y las puntuaciones de 6 semanas para la puntuación total de YGTSS, la impresión clínica global de mejora (CGI-I) y la impresión global de mejora del paciente (PGI-I). El resultado secundario para los comportamientos obsesivo-compulsivos se medirá mediante cambios en la Escala obsesivo-compulsiva de Yale-Brown para niños (CY-BOCS). Las medidas de seguridad incluirán el uso de una escala ampliada de efectos secundarios de Pittsburgh modificada para incluir efectos secundarios de riluzol y D-serina, incidencia de eventos adversos, medición de signos vitales (PA, pulso) y peso corporal, examen físico, estudios de laboratorio panel metabólico (CMP), hemograma completo (CBC), aminoácidos plasmáticos y análisis de orina), la Escala de calificación de TDAH de DuPaul, el Inventario de depresión infantil versión corta (CDI-S) y la Escala de ansiedad multidimensional para niños (MASC ). Una Junta de Vigilancia de la Seguridad de los Medicamentos compuesta por tres médicos clínicos con experiencia en ensayos farmacológicos se reunirá trimestralmente para revisar este estudio.

1. Población de estudio:

a) Reclutamiento: Los sujetos con TS/CMT (de 8 a 17 años de edad) serán reclutados de la Clínica del Síndrome de Tourette en el Hospital Johns Hopkins y de la práctica de psiquiatría infantil.

Los pacientes con TS/CMT serán candidatos para este estudio si: 1) no han recibido ningún fármaco supresor de tics; 2) no están actualmente en tratamiento para TS (fuera de medicamentos durante al menos tres semanas); o 3) si, a juicio de los Investigadores (Dr. Singer y Grados), no se manejan adecuadamente con la terapia actual (prescrita por más de un mes) y están dispuestos a mantener una dosis constante a lo largo del protocolo. Creemos que limitar el estudio para incluir solo sujetos "libres de drogas" tendría un impacto negativo en el reclutamiento. Muchos individuos con tics moderados a severos (TTS > 22) están recibiendo medicamentos y, en nuestra opinión, requerir disminuciones prolongadas e intervalos prolongados sin medicamentos no es lo mejor para el paciente.

4. Procedimientos: i) Visita de selección (- 3 a -1 semanas): Determinación de los criterios de elegibilidad diagnóstica: historia clínica, examen físico completo (peso, frecuencia cardíaca, presión arterial, frecuencia respiratoria); familiarización con los procedimientos de evaluación, escalas de calificación para: tics, Escala global de gravedad de tics de Yale (YGTSS), Escala de impresión global clínica-gravedad (CGI-S), problemas obsesivo-compulsivos, Escala obsesivo-compulsiva de Yale-Brown para niños (CY-BOCS) ; trastorno por déficit de atención con hiperactividad, Escala de calificación de TDAH de DuPaul, depresión, Inventario de depresión infantil, versión corta (CDI-S); y ansiedad, la Escala de Ansiedad Multidimensional para Niños (MASC). Se obtendrá el consentimiento informado y el asentimiento del niño. Se obtendrá orina (análisis de orina) y sangre (panel metabólico completo, hemograma completo y aminoácidos plasmáticos). A las mujeres que hayan comenzado a menstruar se les realizará una prueba de embarazo en sangre. Los padres serán informados de los resultados de estas pruebas. Si la paciente se siente incómoda con que le digamos los resultados de la prueba de embarazo a sus padres, ellos pueden decidir no participar en este estudio.

ii) Visita inicial (día 0): se revisará la determinación de los criterios de elegibilidad para el diagnóstico y los resultados de los estudios de análisis de sangre y orina. La evaluación incluirá peso, frecuencia cardíaca, presión arterial y frecuencia respiratoria, examen físico, escalas de calificación para tics, problemas obsesivo-compulsivos, TDAH, depresión y ansiedad. Como parte de la visita inicial, el PI y el coordinador del estudio se reunirán con los padres para explicarles los procedimientos para la titulación de dosis, revisar en detalle las medidas de resultado y revisar los enfoques para administrar medicamentos (p. ej., proporcionar la píldora con agua u otra bebida, observar al niño tragar el medicamento sin morder ni masticar). Luego de la confirmación de la elegibilidad del estudio, el Dr. Singer enviará una solicitud de medicamento a Johns Hopkins Research Pharmacy.

iii) Aleatorización (Día 0): Un farmacéutico investigador en Johns Hopkins Research Pharmacy utilizará un esquema aleatorio desigual generado por computadora para asignar a los pacientes riluzol, D-serina o placebo. El farmacéutico que realiza la asignación del tratamiento se acreditará con todos los datos esenciales, incluido el nombre del paciente y el número de estudio, la edad, el peso y una lista de medicamentos concurrentes. Los sujetos que ya toman medicamentos se distribuirán equitativamente entre los grupos de tratamiento. Veinticuatro sujetos serán aleatorizados a riluzol y D-serina y doce a placebo. Los medicamentos, empaquetados en cápsulas similares, serán distribuidos por The Johns Hopkins Research Pharmacy. El farmacéutico investigador conservará todos los códigos de medicación hasta la finalización del estudio. Toda la medicación del estudio será doble ciego: los investigadores, el coordinador del estudio y el paciente/padre no estarán al tanto de la asignación del tratamiento.

iv) Grupos de tratamiento (semanas 1 a 6): Todos los tratamientos se envasarán en cápsulas similares. Los pacientes recibirán un suministro de medicamentos para 16 días en la visita inicial y en las visitas de 2 y 4 semanas. Los medicamentos se administrarán durante la primera semana cada cuatro días (mañana) y, posteriormente, dos veces al día (mañana y hora de acostarse).

Cada sujeto será contactado al final de las semanas 1, 3 y 5 por teléfono y evaluado en persona al final de las semanas 2, 4, 6 y 8.

El número máximo de cápsulas por día en cada grupo de tratamiento es de cinco. Para lograr este número fijo, si es necesario, Research Pharmacy proporcionará un vial adicional de cápsulas que contengan el medicamento apropiado (consulte las descripciones de los medicamentos).

Riluzol (Rilutek):

Selección de dosis: Como referencia, en adultos con ELA, el riluzol fue seguro y efectivo en dosis de 100 y 200 mg dos veces al día. En un estudio de tratamiento de lactantes con atrofia muscular espinal, la dosis máxima fue de 10 mg más que una dosis de 107 mg/m2, por ejemplo, para un niño de 5 kg cuya superficie era de 0,33 m2, la dosis fue de 35 mg/día. Ningún niño tuvo ningún cambio en los estudios de laboratorio o tuvo efectos adversos.

Selección y momento de las dosis para los sujetos: La dosis inicial de riluzol será de 50 mg durante una semana; administrado como una cápsula (50) cada mañana. Los horarios de dosificación serán flexibles. Si es necesario para la supresión de tics, la dosis se incrementará semanalmente en 50 mg y se administrará en dosis BID. La dosis máxima será de 200 mg/día (administrados como 2 cápsulas BID). En cualquier sujeto individual, el aumento de la dosis puede ser más lento o la dosis puede reducirse si es necesario. En la visita de 4 semanas, si el Dr. Singer prescribe un aumento adicional de la dosis, la farmacia proporcionará un vial adicional de 14 cápsulas etiquetadas como fármaco del estudio, pero que contienen cápsulas de placebo (P). No se realizarán cambios en la dosis durante la última semana de tratamiento.

D-serina:

Selección de dosis: En el hombre, la D-serina se sintetiza a partir de la L-serina a través de un paso enzimático catalizado por la enzima serina racemasa. Los niveles de D-serina están controlados por la actividad de la serina racemasa, teniendo esta última la expresión más alta en el prosencéfalo. La D-serina se está utilizando actualmente en IND# 71.369 (D Javitt, PI). Esta serina aprobada será comprada por Research Pharmacy en Johns Hopkins y encapsulada en cápsulas que contienen 250 y 500 mg de D-serina. La dosis de tratamiento establecida en la mencionada IND es de 30 mg/kg/día. En adultos con esquizofrenia y TOC, la D-serina fue segura y eficaz en dosis de 2 gramos por día [Comunicación personal de Javitt].

Selección y momento de las dosis para los sujetos: El programa de dosificación será flexible con una dosis máxima para cada sujeto de 30 mg/kg/día. La siguiente tabla proporciona ejemplos de sujetos de diferentes pesos que reciben aumentos de dosis. En cualquier sujeto individual, el aumento de la dosis puede ser más lento o la dosis puede reducirse si es necesario. En la visita de 4 semanas, si el Dr. Singer prescribe un aumento adicional de la dosis, la farmacia proporcionará un vial adicional de cápsulas etiquetadas como fármaco del estudio, pero que contengan comprimidos de 250 (A) o 500 (B) mg de D-serina o placebo (P); contenido de la cápsula a determinar por el peso del paciente (ver más abajo). No se realizarán cambios en la dosis durante la última semana de tratamiento.

Placebo:

Las tabletas de placebo se formularán en cápsulas similares. En la visita de la semana 4, si el Dr. Singer prescribe un aumento adicional de la dosis, la farmacia proporcionará un vial adicional de 14 cápsulas etiquetadas como fármaco del estudio, pero que contienen cápsulas adicionales de placebo (P).

Cumplimiento: Para evaluar el cumplimiento de la medicación, se preguntará a los sujetos y padres en cada punto de evaluación (teléfono y visita) sobre su cumplimiento. Se requerirá que los sujetos devuelvan sus viales de medicación en cada visita y el Dr. Singer verificará si la cantidad de comprimidos devueltos por el sujeto corresponde a la ingesta prescrita. El cumplimiento se define como tomar >80% a <120% de las dosis prescritas.

vi) Medicamentos concomitantes: en cada visita del paciente (línea de base, 2, 4 y 6 semanas) se le pedirá al paciente/padre que proporcione los nombres de los medicamentos recetados, de venta libre o preparados a base de hierbas utilizados desde la última visita.

vii) Disminución de la medicación: al finalizar la fase de tratamiento de 6 semanas, la medicación se reducirá gradualmente durante un período de diez días; reducción de una cápsula cada dos días. La vida media del riluzol es de 12 horas.

viii) Seguimiento y manejo posterior a la intervención (final de la semana 8) Al final de la semana 8, el sujeto habrá dejado completamente de tomar la medicación del estudio. Dado que los medicamentos del estudio no se pueden continuar después de completar el protocolo, esta visita se dedicará, en parte, a establecer la atención y el tratamiento continuos. A todos los sujetos se les ofrecerá atención, tratamiento y seguimiento continuos con el Dr. Singer en Johns Hopkins. Si el sujeto ya tiene un médico tratante, el Dr. Singer estará disponible para brindar servicios de consulta. Ni los investigadores ni los sujetos recibirán información sobre la asignación del fármaco experimental hasta que se haya completado todo el estudio.

ix) Evaluaciones: Este es un estudio de 8 semanas (tratamiento de 6 semanas, reducción gradual de 2 semanas). El Dr. Singer realizará evaluaciones telefónicas al final de la semana 1, 3 y 5. En cada contacto telefónico, se discutirá la respuesta clínica, los posibles efectos secundarios, el cumplimiento del fármaco y el ajuste de la medicación. Cada sujeto tendrá evaluaciones directas por parte del Dr. Singer al inicio y al final de las semanas 2, 4, 6 y 8. Estas evaluaciones incluirán un conteo de píldoras (excepto la línea de base) para garantizar el cumplimiento y las medidas de seguridad, incluido el examen físico, los signos vitales (PA, frecuencia cardíaca), el peso, los estudios de sangre y orina, y la evaluación de los efectos secundarios utilizando la escala de efectos secundarios de Pittsburgh. El Dr. Grados, un evaluador de resultados ciego, administrará y calificará las medidas de resultado en cada una de las visitas del sujeto (línea de base, al final de las semanas 2, 4, 6).

x) Reglas de interrupción anticipada: los sujetos pueden retirarse del estudio en cualquier momento a discreción del sujeto, el médico de atención primaria o el Dr. Singer.

1. El Dr. Singer puede decidir que se debe retirar el tema. Esta decisión podría tomarse debido a un efecto adverso, valores de laboratorio anormales o incumplimiento del protocolo del estudio.
2. El sujeto o su médico personal solicita que se retire el sujeto.
3. El sujeto, por cualquier motivo, requiere tratamiento con otro agente terapéutico que podría entrar en conflicto con el uso de riluzol o D-serina o se queja de efectos secundarios inaceptables.
4. Una Junta de Vigilancia de la Seguridad de los Medicamentos (SMB). El deber del SMB es proporcionar recomendaciones al PI con respecto a los problemas de medicación y la terminación prematura del estudio por razones de seguridad. El SMB será responsable de la revisión trimestral de los datos relacionados con las experiencias clínicas adversas y de garantizar que se mantengan los estándares de seguridad durante todo el ensayo clínico. Tres médicos-científicos, con conocimientos en la realización de ensayos clínicos, miembros de la facultad de tiempo completo en el Instituto Kennedy Krieger adyacente, y no bajo la influencia del Director de Neurología Pediátrica de Johns Hopkins, formarán parte de la Junta: Neurólogos pediátricos Dr. Gerald Raymond y Sakku Naidu y el Dr. Bruce Shapiro, pediatra del desarrollo neurológico.

El Coordinador de Investigación, con la ayuda del Estadístico, preparará los datos para la revisión trimestral por parte del SMB a partir de los datos almacenados en una computadora segura. El SMB actuará de forma independiente para revisar los datos. Si existe algún problema de seguridad relacionado con uno o más de estos grupos, entonces la Junta puede optar por identificar los grupos de tratamiento reales mediante el acceso a los códigos de aleatorización mantenidos por la farmacia. Los eventos adversos significativos se informarán al IRB, SMB y FDA dentro de las 24 horas.