Sviluppo di nuovi trattamenti per la sindrome di Tourette: prove terapeutiche con modulatori della neurotrasmissione glutammatergica

Panoramica del disegno dello studio: l'obiettivo di questo studio è quello di eseguire uno studio di prova a breve termine per esaminare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di riluzolo e D-serina nel trattamento dei tic. Ogni farmaco sarà valutato e confrontato con il placebo come parte di un protocollo di otto settimane randomizzato, in doppio cieco, flessibile, parallelo, contenente sei settimane di trattamento attivo (D-serina, riluzolo o placebo). Parteciperanno un totale di sessanta pazienti (età 8-17 anni) con sindrome di Tourette o tic motori cronici (criteri del gruppo di studio sulla sindrome di Tourette) con tic da moderati a moderatamente gravi; riluzolo (n=24), D-serina (n=24), placebo (n=12).

Questo studio contiene sei settimane di trattamento attivo con D-serina, riluzolo o placebo. La decisione di implementare un protocollo di trattamento di 6 settimane si è basata su quanto segue: a) la capacità di aumentare gradualmente le dosi di farmaco su base settimanale nelle prime cinque settimane fino a dosaggi utili in altre condizioni; b) una durata del trattamento simile a quella utilizzata in altri studi sul trattamento modulatorio del glutammato; e c) un periodo di tempo necessario per identificare un effetto del trattamento in farmaci antitic non neurolettici più lievi come la clonidina. Sottolineiamo che questo è uno studio a breve termine, proof of concept, per riluzolo e D-serina nel trattamento dei tic. Domande specifiche come la durata a lungo termine degli effetti benefici, i potenziali effetti collaterali a lungo termine e il confronto con gli interventi non farmacologici sono importanti, ma non sono al centro di questo studio pilota.

Lo studio inizierà con una valutazione di screening per garantire che ogni soggetto soddisfi tutti i criteri di ammissibilità e per consentire ai soggetti di acquisire familiarità con le nostre procedure di valutazione. La randomizzazione dei farmaci contenuti in capsule simili avverrà alla visita di riferimento e viene eseguita da un membro del personale della Farmacia di ricerca. I pazienti saranno valutati al basale, avranno valutazioni programmate formali dirette alla fine del trattamento della settimana 2, 4 e 6 (+ 2 giorni), avranno valutazioni telefoniche alla fine del trattamento della settimana 1, 3 e 5 (+ 2 giorni) e una visita finale a 8 settimane. L'outcome primario è l'effettiva soppressione dei tic determinata dalla differenza nei punteggi della sottoscala dei tic totali (TTS) della Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) al basale e a 6 settimane. Le misure di esito secondarie includeranno la variazione rispetto al basale e ai punteggi a 6 settimane per il punteggio totale YGTSS, il Clinical Global Impression -Improvement (CGI-I) e il Patient Global Impression of Improvement (PGI-I). L'esito secondario per i comportamenti ossessivo-compulsivi sarà misurato dai cambiamenti nella scala ossessivo-compulsiva di Yale-Brown per bambini (CY-BOCS). Le misure di sicurezza includeranno l'uso di una scala degli effetti collaterali di Pittsburgh modificata per includere gli effetti collaterali di riluzolo e D-serina, incidenza di eventi avversi, misurazione dei segni vitali (BP, polso) e peso corporeo, esame fisico, studi di laboratorio (completi pannello metabolico (CMP), emocromo completo (CBC), amminoacidi plasmatici e analisi delle urine), DuPaul ADHD Rating Scale, Child Depression Inventory-short version (CDI-S) e Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC ). Un comitato di monitoraggio della sicurezza dei farmaci composto da tre clinici-scienziati con esperienza in studi farmacologici si incontrerà trimestralmente per rivedere questo studio.

1. Popolazione dello studio:

a) Reclutamento: i soggetti con TS/CMT (età 8-17 anni) saranno reclutati dalla Clinica per la sindrome di Tourette presso il Johns Hopkins Hospital e dalla pratica della psichiatria infantile.

I pazienti con TS/CMT saranno candidati per questo studio se: 1) sono naive ai farmaci che sopprimono i tic; 2) non sono attualmente in cura per la TS (senza farmaci da almeno tre settimane); o 3) se, a giudizio degli Investigatori (Dr. Singer e Grados), non sono adeguatamente gestiti utilizzando la terapia attuale (prescritta per più di un mese) e sono disposti a mantenere una dose costante per tutto il protocollo. Riteniamo che limitare lo studio a includere solo soggetti "drug-free" avrebbe un impatto negativo sul reclutamento. Molti individui con tic da moderatamente gravi a gravi (TTS > 22) stanno ricevendo farmaci e, a nostro avviso, richiedere riduzioni prolungate e intervalli prolungati senza farmaci non è nel migliore interesse del paziente.

4. Procedure: i) Visita di screening (da - 3 a -1 settimana): determinazione dei criteri diagnostici di ammissibilità: anamnesi, esame fisico completo (peso, frequenza cardiaca, pressione sanguigna, frequenza respiratoria); familiarizzazione con le procedure di valutazione, scale di valutazione per: tic, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), problemi ossessivo-compulsivi, Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; disturbo da deficit di attenzione e iperattività, DuPaul ADHD Rating Scale, depressione, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); e ansia, la Multidimensional Anxiety Scale for Children (MASC). Sarà ottenuto il consenso informato e il consenso del bambino. Urina (analisi delle urine) e sangue (pannello metabolico completo, emocromo completo e aminoacidi plasmatici). Le donne che hanno iniziato ad avere le mestruazioni saranno sottoposte a screening con un test di gravidanza del sangue. I genitori saranno informati dei risultati di questi test. Se la paziente non si sente a suo agio nel raccontare i risultati del test di gravidanza ai suoi genitori, allora potrebbero decidere di non prendere parte a questo studio.

ii) Visita di riferimento (giorno 0): saranno esaminati la determinazione dei criteri di ammissibilità diagnostica e i risultati degli studi di analisi del sangue e delle urine. La valutazione includerà peso, frequenza cardiaca, pressione sanguigna e frequenza respiratoria, esame fisico, scale di valutazione per tic, problemi ossessivo-compulsivi, ADHD, depressione e ansia. Come parte della visita di base, il PI e il coordinatore dello studio incontreranno il genitore per spiegare le procedure per la titolazione della dose, rivedere in dettaglio le misure di esito e rivedere gli approcci alla somministrazione del farmaco (ad esempio, fornendo alla pillola acqua o altra bevanda, osservando il bambino ingoiare il farmaco senza mordere o masticare). Dopo la conferma dell'idoneità allo studio, il dottor Singer inoltrerà una richiesta di farmaci alla Johns Hopkins Research Pharmacy.

iii) Randomizzazione (giorno 0): uno schema randomizzato disuguale generato dal computer verrà utilizzato da un farmacista ricercatore presso la Johns Hopkins Research Pharmacy per assegnare i pazienti a riluzolo, D-serina o placebo. Il farmacista che effettua l'assegnazione del trattamento verrà dimostrato con tutti i dati essenziali tra cui nome del paziente e numero di studio, età, peso e un elenco di farmaci concomitanti. I soggetti che già assumono farmaci saranno equamente distribuiti tra i gruppi di trattamento. Ventiquattro soggetti ciascuno saranno randomizzati a riluzolo e D-serina e dodici a placebo. I farmaci, confezionati in capsule simili, saranno distribuiti dalla Johns Hopkins Research Pharmacy. Tutti i codici farmaco verranno conservati dal farmacista ricercatore fino al completamento dello studio. Tutti i farmaci dello studio saranno in doppio cieco: gli sperimentatori, il coordinatore dello studio e il paziente/genitore non saranno a conoscenza dell'assegnazione del trattamento.

iv) Gruppi di trattamento (settimane da 1 a 6): tutti i trattamenti saranno confezionati in capsule simili. I pazienti riceveranno una fornitura di farmaci per 16 giorni alla visita di base e alle visite di 2 e 4 settimane. I farmaci verranno somministrati per la prima settimana su base qday (mattina) e successivamente su un programma due volte al giorno (mattina e prima di coricarsi).

Ogni soggetto sarà contattato telefonicamente alla fine delle settimane 1, 3 e 5 e valutato di persona alla fine delle settimane 2, 4, 6 e 8.

Il numero massimo di capsule al giorno in ciascun gruppo di trattamento è cinque. Per raggiungere questo numero fisso, se necessario, Research Pharmacy fornirà un ulteriore flacone di capsule contenenti il ​​​​farmaco appropriato (vedi descrizioni dei farmaci).

Riluzolo (Rilutek):

Selezione del dosaggio: per riferimento, negli adulti con SLA, il riluzolo si è rivelato sicuro ed efficace a dosaggi di 100 e 200 mg due volte al giorno. In uno studio sul trattamento di neonati con atrofia muscolare spinale, il dosaggio massimo era superiore di 10 mg rispetto a una dose di 107 mg/m2, ad esempio, per un bambino di 5 kg la cui superficie era di 0,33 m2, la dose era di 35 mg/die. Nessun bambino ha avuto cambiamenti negli studi di laboratorio o ha avuto effetti avversi.

Selezione e tempistica delle dosi per i soggetti: la dose iniziale di riluzolo sarà di 50 mg per una settimana; somministrato come una capsula (50) ogni mattina. I programmi di dosaggio saranno flessibili. Se necessario per la soppressione del tic, la dose verrà aumentata settimanalmente di 50 mg e somministrata in dosi BID. La dose massima sarà di 200 mg/die (somministrata come 2 capsule BID). In ogni singolo soggetto, l'aumento della dose può procedere più lentamente o la dose può essere ridotta se necessario. Alla visita di 4 settimane, se il dottor Singer prescrive un ulteriore aumento del dosaggio, la farmacia fornirà un flaconcino aggiuntivo di 14 capsule etichettate come farmaco in studio, ma contenenti capsule di placebo (P). Durante l'ultima settimana di trattamento non verranno apportate modifiche al dosaggio.

D-serina:

Selezione del dosaggio: Nell'uomo, la D-serina viene sintetizzata dalla L-serina tramite un passaggio enzimatico catalizzato dall'enzima serina racemasi. I livelli di D-serina sono controllati dall'attività della serina racemasi, quest'ultima con la massima espressione nel prosencefalo. La D-serina è attualmente utilizzata in IND# 71.369 (D Javitt, PI). Questa serina approvata verrà acquistata dalla Research Pharmacy presso la Johns Hopkins e incapsulata in capsule contenenti 250 e 500 mg di D-serina. La dose di trattamento stabilita nel suddetto IND è di 30 mg/kg/giorno. Negli adulti con schizofrenia e disturbo ossessivo compulsivo, la D-serina era sicura ed efficace in dosi di 2 grammi al giorno [Javitt Personal Communication].

Selezione e tempistica delle dosi per i soggetti: il programma di dosaggio sarà flessibile con una dose massima per ciascun soggetto pari a 30 mg/kg/giorno. La tabella seguente fornisce esempi di soggetti di peso diverso che ricevono aumenti di dosaggio. In ogni singolo soggetto, l'aumento della dose può procedere più lentamente o la dose può essere ridotta se necessario. Alla visita di 4 settimane, se il dottor Singer prescrive un ulteriore aumento del dosaggio, la farmacia fornirà un flaconcino aggiuntivo di capsule etichettate come farmaco in studio, ma contenenti compresse da 250 (A) o 500 (B) mg di D-serina o placebo (P); contenuto della capsula da determinare in base al peso del paziente (vedi sotto). Durante l'ultima settimana di trattamento non verranno apportate modifiche al dosaggio.

Placebo:

Le compresse di placebo saranno formulate in capsule simili. Alla visita di 4 settimane, se il dottor Singer prescrive un ulteriore aumento del dosaggio, la farmacia fornirà un flaconcino aggiuntivo di 14 capsule etichettate come farmaco oggetto dello studio, ma contenenti capsule aggiuntive di placebo (P).

Conformità: per valutare la conformità ai farmaci, ai soggetti e ai genitori verrà chiesto in ogni punto di valutazione (telefono e visita) sulla loro conformità. I soggetti dovranno restituire le loro fiale di farmaci ad ogni visita e il dottor Singer verificherà se il numero di compresse restituite dal soggetto corrisponde all'assunzione prescritta. La compliance è definita come l'assunzione da >80% a <120% delle dosi prescritte.

vi) Farmaci concomitanti: ad ogni visita del paziente (basale, 2, 4 e 6 settimane) al paziente/genitore verrà chiesto di fornire i nomi di eventuali farmaci prescritti, da banco o preparazioni erboristiche utilizzate dall'ultima visita.

vii) Riduzione graduale del farmaco: al completamento della fase di trattamento di 6 settimane, il trattamento verrà ridotto gradualmente per un periodo di dieci giorni; riduzione di una capsula a giorni alterni. L'emivita del riluzolo è di 12 ore.

viii) Follow-up e gestione post-intervento (fine della settimana 8) Entro la fine della settimana 8, il soggetto sarà completamente fuori dal farmaco in studio. Poiché i farmaci in studio non possono essere continuati dopo il completamento del protocollo, questa visita sarà, in parte, dedicata a stabilire cure e trattamenti in corso. A tutti i soggetti verranno offerte cure, cure e follow-up continui con il dottor Singer presso la Johns Hopkins. Se il soggetto ha già un medico curante, il dottor Singer sarà disponibile a fornire servizi di consulenza. Né gli investigatori né i soggetti riceveranno informazioni sull'assegnazione del farmaco sperimentale fino al completamento dell'intero studio.

ix) Valutazioni: questo è uno studio di 8 settimane (6 settimane di trattamento, 2 settimane di riduzione). Le valutazioni telefoniche saranno eseguite dal dottor Singer alla fine della settimana 1, 3 e 5. Ad ogni contatto telefonico, verranno discussi la risposta clinica, i possibili effetti collaterali, la compliance al farmaco e l'aggiustamento del farmaco. Ogni soggetto avrà valutazioni dirette da parte del dottor Singer al basale e alla fine della settimana 2, 4, 6 e 8. Queste valutazioni includeranno un conteggio delle pillole (tranne il basale) per garantire la conformità e le misure di sicurezza tra cui esame fisico, segni vitali (BP, frequenza cardiaca), peso, studi del sangue e delle urine e valutazione degli effetti collaterali utilizzando la scala degli effetti collaterali di Pittsburgh. Il dottor Grados, un valutatore dei risultati in cieco, somministrerà e segnerà le misure dei risultati a ciascuna delle visite del soggetto (linea di base, fine delle settimane 2, 4, 6).

x) Regole per l'interruzione anticipata: i soggetti possono essere ritirati dallo studio in qualsiasi momento a discrezione del soggetto, del medico di base o del dottor Singer.

1. Il dottor Singer può decidere che l'argomento debba essere ritirato. Questa decisione potrebbe essere presa a causa di un effetto avverso, valori di laboratorio anormali o un mancato rispetto del protocollo di studio.
2. Il soggetto o il suo medico personale richiede il ritiro del soggetto.
3. Il soggetto, per qualsiasi motivo, richiede un trattamento con un altro agente terapeutico che potrebbe entrare in conflitto con l'uso di riluzolo o D-serina o lamenta effetti collaterali inaccettabili.
4. Un comitato di monitoraggio della sicurezza dei farmaci (PMI). Il compito dell'SMB è fornire raccomandazioni al PI in merito a problemi terapeutici e all'interruzione anticipata dello studio per motivi di sicurezza. L'SMB sarà responsabile della revisione trimestrale dei dati relativi alle esperienze cliniche avverse e di garantire che gli standard di sicurezza siano mantenuti durante tutta la sperimentazione clinica. Tre clinici-scienziati, esperti nell'esecuzione di studi clinici, membri della facoltà a tempo pieno presso l'adiacente Kennedy Krieger Institute, e non sotto l'influenza del Direttore della Neurologia Pediatrica della Johns Hopkins, faranno parte del Consiglio: i neurologi pediatrici Dr's Gerald Raymond e Sakku Naidu e il dottor Bruce Shapiro, un pediatra del neurosviluppo.

Il coordinatore della ricerca, con l'assistenza dello statistico, preparerà i dati per la revisione trimestrale da parte della PMI dai dati archiviati su un computer sicuro. La PMI agirà in modo indipendente per esaminare i dati. In caso di problemi di sicurezza relativi a uno o più di questi gruppi, il Consiglio può scegliere di identificare i gruppi di trattamento effettivi accedendo ai codici di randomizzazione gestiti dalla farmacia. Gli eventi avversi significativi saranno segnalati all'IRB, SMB e FDA entro 24 ore.