A Tourette-szindróma új kezelési módjainak kidolgozása: terápiás kísérletek a glutamáterg neurotranszmisszió modulátoraival

A tanulmányterv áttekintése: A tanulmány célja egy rövid távú, bizonyítást nyert koncepció vizsgálat a riluzol és a D-szerin biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatékonyságának vizsgálata céljából a tics kezelésében. Minden gyógyszert kiértékelnek és placebóval hasonlítanak össze egy randomizált, kettős vak, rugalmas dózisú, párhuzamos, nyolchetes protokoll részeként, amely hat hét aktív kezelést (D-szerin, riluzol vagy placebo) tartalmaz. Összesen hatvan Tourette-szindrómás vagy krónikus motoros tikusban (Tourette-szindróma vizsgálati csoport kritériumai) szenvedő (8-17 év közötti) beteg vesz részt, akiknek mérsékelten vagy közepesen súlyos ticsük van; riluzol (n=24), D-szerin (n=24), placebo (n=12).

Ez a vizsgálat hathetes aktív kezelést tartalmaz D-szerinnel, riluzollal vagy placebóval. A 6 hetes kezelési protokoll végrehajtására vonatkozó döntés a következőkön alapult: a) a gyógyszeradagok heti rendszerességgel történő fokozatos emelésének képessége az első öt hét során a más körülmények között előnyös adagokra; b) a kezelés időtartama hasonló a többi glutamát-moduláló kezelési vizsgálatban alkalmazotthoz; és c) az enyhébb, nem neuroleptikus tic-szuppresszív gyógyszerek, például a klonidin kezelési hatásának azonosításához szükséges időtartam. Hangsúlyozzuk, hogy ez a riluzol és a D-szerin rövid távú, bizonyítási koncepciója a tic kezelésében. Az olyan konkrét kérdések, mint a jótékony hatások hosszú távú tartóssága, a lehetséges hosszú távú mellékhatások és a nem gyógyszeres beavatkozásokkal való összehasonlítás fontosak, de nem képezik ennek a kísérleti tanulmánynak a fókuszát.

A vizsgálat egy szűrési értékeléssel kezdődik, hogy megbizonyosodjon arról, hogy minden alany megfelel az összes alkalmassági kritériumnak, és lehetővé teszi az alanyok számára, hogy megismerjék értékelési eljárásainkat. A hasonmás kapszulákban lévő gyógyszerek véletlenszerűsítése az alaplátogatás alkalmával történik, és azt a Kutatópatika munkatársa végzi. A betegeket a kiinduláskor kiértékelik, a 2., 4. és 6. kezelési hét végén (+ 2 nap) közvetlen formális, ütemezett kivizsgálásra, telefonos értékelésre a kezelési hét 1., 3. és 5. (+ 2 nap) végén kerül sor. , és egy utolsó látogatás 8 hetesen. Az elsődleges eredménymérő a hatékony tic-szuppresszió, amelyet a Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) teljes Tic-alskála (TTS) pontszámának különbsége határoz meg a kiinduláskor és a 6 héten belül. A másodlagos kimenetelű mérőszámok magukban foglalják az YGTSS összpontszámának, a klinikai globális benyomás-javulás (CGI-I) és a beteg globális javulási benyomásának (PGI-I) az alapvonalhoz képesti változását és a 6 hetes pontszámokat. A rögeszmés-kényszeres viselkedések másodlagos kimenetelét a Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Skála (CY-BOCS) változásaival mérik. A biztonsági intézkedések magukban foglalják a kibővített Pittsburgh Side Effect Skála használatát, amelyet úgy módosítottak, hogy tartalmazza a riluzol és a D-szerin mellékhatásait, a nemkívánatos események előfordulását, az életjelek (BP, pulzus) és a testtömeg mérését, fizikális vizsgálatot, laboratóriumi vizsgálatokat (átfogó). metabolikus panel (CMP), teljes vérkép (CBC), plazma aminosavak és vizelet elemzése, a DuPaul ADHD értékelési skála, a Child Depression Inventory-rövid verzió (CDI-S) és a Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC) ). A gyógyszerbiztonsági ellenőrző bizottság három, farmakológiai vizsgálatokban tapasztalattal rendelkező klinikus-tudósból áll, negyedévente ülésezik, hogy felülvizsgálja ezt a tanulmányt.

1. Vizsgálati populáció:

a) Toborzás: A TS/CMT-ben szenvedő alanyokat (8-17 éves korig) a Johns Hopkins Kórház Tourette-szindróma klinikájáról és a gyermekpszichiátriai gyakorlatról veszik fel.

A TS/CMT-ben szenvedő betegek jelöltek ebbe a vizsgálatba, ha: 1) naiv tic-szuppresszív gyógyszerrel; 2) jelenleg nem kapnak TS-kezelést (legalább három hétig nem szedik a gyógyszert); vagy 3) ha a vizsgálók (Dr. Singer és Grados) megítélése szerint nem kezelik őket megfelelően a jelenlegi (egy hónapnál hosszabb időre felírt) terápiával, és hajlandóak állandó dózist fenntartani a protokoll teljes időtartama alatt. Úgy gondoljuk, hogy ha a vizsgálatot csak a „kábítószer-mentes” alanyokra korlátozzuk, az negatív hatással lenne a toborzásra. Sok közepesen súlyos vagy súlyos ticsben (TTS > 22) szenvedő egyén kap gyógyszert, és véleményünk szerint az elhúzódó fokozatos kezelés és a hosszabb gyógyszermentes időszakok alkalmazása nem szolgálja a beteg legjobb érdekét.

4. Eljárások: i) Szűrővizit (-3--1 hét): A diagnosztikai alkalmassági kritériumok meghatározása: kórelőzmény, teljes fizikális vizsgálat (súly, pulzusszám, vérnyomás, légzésszám); értékelési eljárások megismerése, értékelési skálák a következőkhöz: tics, Yale Globális Tic Súlyosság Skála (YGTSS), Klinikai Globális Benyomás-Súlyosság Skála (CGI-S), Obszesszív-kompulzív problémák, Gyermek Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; figyelemhiányos hiperaktivitási zavar, DuPaul ADHD Rating Scale, depresszió, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); és a szorongás, a Multidimenzionális Gyermekek Szorongás Skála (MASC). Tájékozott beleegyezést és gyermek beleegyezését kell beszerezni. Vizeletet (vizelet analízis) és vért (átfogó anyagcsere panel, teljes vérkép és plazma aminosavak) nyernek. Azokat a nőket, akiknél megindult a menstruáció, véres terhességi teszttel szűrik. A szülők tájékoztatást kapnak a vizsgálatok eredményeiről. Ha a páciens nem érzi jól magát, hogy elmondjuk a terhességi teszt eredményét a szüleinek, akkor dönthet úgy, hogy nem vesz részt ebben a vizsgálatban.

ii) Kiindulási vizit (0. nap): A diagnosztikai alkalmassági kritériumok meghatározását, valamint a vér- és vizeletvizsgálati vizsgálatok eredményeit felülvizsgálják. Az értékelés magában foglalja a súlyt, a pulzusszámot, a vérnyomást és a légzésszámot, a fizikális vizsgálatot, a tics, a kényszeres problémák, az ADHD, a depresszió és a szorongás értékelési skáláit. Az alaplátogatás részeként a PI és a vizsgálati koordinátor találkozik a szülővel, hogy elmagyarázza a dózistitrálási eljárásokat, részletesen áttekintse az eredménymutatókat, és áttekintse a gyógyszerbeadással kapcsolatos megközelítéseket (pl. a tabletta vízzel vagy más itallal való ellátása, megfigyelve, hogy a gyermek harapás vagy rágás nélkül lenyeli a gyógyszert). A vizsgálatra való alkalmasság megerősítését követően Dr. Singer továbbítja a gyógyszer iránti kérelmet a Johns Hopkins Research Pharmacynak.

iii) Randomizálás (0. nap): A Johns Hopkins Research Pharmacy kutató gyógyszerésze számítógép által generált egyenlőtlen randomizált sémát fog használni, hogy a betegeket riluzolra, D-szerinre vagy placebóra rendelje. A kezelést megbízó gyógyszerészt minden lényeges adattal igazolni kell, beleértve a beteg nevét és a vizsgálat számát, életkorát, testsúlyát és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek listáját. A már gyógyszert szedő alanyok egyenlően oszlanak el a kezelési csoportok között. Huszonnégy alanyt randomizálnak riluzolra és D-szerinre, tizenkettőt pedig placebóra. A hasonló kapszulákba csomagolt gyógyszereket a Johns Hopkins Research Pharmacy fogja forgalmazni. Az összes gyógyszerkódot a kutató gyógyszerész megőrzi a vizsgálat befejezéséig. Minden vizsgálati gyógyszeres kezelés kettős vak: a vizsgálók, a vizsgálati koordinátor és a beteg/szülő nem lesz tisztában a kezelési feladattal.

iv) Kezelési csoportok (1-6. hét): Minden kezelést hasonló kapszulákba csomagolunk. A betegek 16 napos gyógyszeres ellátást kapnak az alaplátogatáson, valamint a 2 és 4 hetes viziteken. A gyógyszereket az első héten napi rendszerességgel (reggel), majd ezt követően naponta kétszer (reggel és lefekvés előtt) adják be.

Minden alanyal az 1., 3. és 5. hét végén felveszünk telefonon, és személyesen értékeljük a 2., 4., 6. és 8. hét végén.

A kapszulák maximális száma naponta minden kezelési csoportban öt. Ennek a fix számnak az eléréséhez szükség esetén a Kutatópatika egy további, a megfelelő gyógyszert tartalmazó kapszulát tartalmazó injekciós üveget biztosít (lásd a gyógyszerleírásokat).

Riluzol (Rilutek):

Az adagolás kiválasztása: Referenciaként az ALS-ben szenvedő felnőtteknél a riluzol biztonságos és hatékony volt napi kétszer 100 és 200 mg-os adagokban. Egy spinális izomsorvadásban szenvedő csecsemők kezelési vizsgálatában a maximális dózis 10 mg-mal magasabb volt, mint a 107 mg/m2 dózis, például egy 5 kg-os, 0,33 m2 felületű gyermek esetében a dózis 35 mg/nap volt. Egyetlen gyermeknél sem történt változás a laboratóriumi vizsgálatokban, vagy nem volt káros hatása.

Az adagok kiválasztása és időzítése alanyok számára: A riluzol kezdő adagja 50 mg egy hétig; egy kapszula (50) formájában minden reggel beadva. Az adagolási ütemezés rugalmas lesz. Ha a tic-szuppresszióhoz szükséges, az adagot hetente 50 mg-mal emelik, és napi kétszeri adagokban adják be. A maximális adag 200 mg/nap (kétszer beadva 2 kapszula). Bármely egyéni alanynál a dózisemelés lassabban mehet végbe, vagy szükség esetén az adag csökkenthető. A 4 hetes látogatás alkalmával, ha Dr. Singer további adagemelést ír elő, a gyógyszertár további 14 kapszulát tartalmazó injekciós üveget biztosít, amely vizsgálati gyógyszerként van megjelölve, de placebo (P) kapszulát tartalmaz. A kezelés utolsó hetében az adagolás nem változik.

D-szerin:

Az adagolás kiválasztása: Emberben a D-szerint L-szerinből szintetizálják egy enzimatikus lépésben, amelyet a szerin racemáz enzim katalizál. A D-szerin szintjét a szerin racemáz aktivitása szabályozza, amely utóbbi expressziója a legmagasabb az előagyban. A D-szerint jelenleg az IND# 71,369 (D Javitt, PI) használja. Ezt a jóváhagyott szerint a Johns Hopkins Research Pharmacy vásárolja meg, és 250 és 500 mg D-szerint tartalmazó kapszulákba tölti. A megállapított kezelési dózis a fent említett IND-ban 30 mg/kg/nap. Skizofréniában és OCD-ben szenvedő felnőtteknél a D-szerin biztonságos és hatékony volt napi 2 grammos dózisban [Javitt Personal Communication].

A dózisok kiválasztása és időzítése alanyok számára: Az adagolási rend rugalmas lesz, a maximális dózis minden alany esetében 30 mg/kg/nap. A következő táblázat példákat mutat be különböző súlyú alanyokra, akik dózisnövelést kaptak. Bármely egyéni alanynál a dózisemelés lassabban mehet végbe, vagy szükség esetén az adag csökkenthető. A 4 hetes vizit alkalmával, ha Dr. Singer további adagemelést ír elő, a gyógyszertár egy további injekciós üveget biztosít vizsgálati gyógyszerként megjelölt kapszulákkal, amelyek vagy 250 (A) vagy 500 (B) mg-os D-szerint, ill. placebo (P); a kapszula tartalmát a beteg súlya alapján kell meghatározni (lásd alább). A kezelés utolsó hetében az adagolás nem változik.

Placebo:

A placebo tablettákat hasonló kapszulákba állítják majd. A 4 hetes látogatás alkalmával, ha Dr. Singer további adagemelést ír elő, a gyógyszertár további 14 kapszulát tartalmazó injekciós üveget bocsát rendelkezésre, amely vizsgálati gyógyszerként van megjelölve, de további placebo (P) kapszulát tartalmaz.

Megfelelőség: A gyógyszeres megfelelőség értékeléséhez az alanyokat és a szülőket minden értékelési ponton (telefonon és látogatáson) megkérdezik a megfelelőségükről. Az alanyoknak minden látogatáskor vissza kell adniuk a gyógyszeres injekciós üvegeiket, és Dr. Singer ellenőrzi, hogy az alany által visszaadott tabletták száma megfelel-e az előírt bevitelnek. A megfelelőség az előírt adagok >80-<120%-ának bevételét jelenti.

vi) Egyidejű gyógyszeres kezelés: Minden beteglátogatás alkalmával (a kiindulási, 2, 4 és 6 hetes) a beteget/szülőt felkérik, hogy adja meg az utolsó látogatás óta használt felírt gyógyszerek, vény nélkül kapható vagy gyógynövénykészítmények nevét.

vii) A gyógyszeres kezelés fokozatos csökkentése: A 6 hetes kezelési fázis befejeztével a gyógyszeres kezelést tíz napos időszak alatt csökkentik; 1 kapszula csökkentése minden második napon. A riluzol felezési ideje 12 óra.

viii) Beavatkozás utáni (8. hét vége) nyomon követés és kezelés A 8. hét végére az alany teljesen kikerül a vizsgálati gyógyszeres kezelésből. Mivel a vizsgálati gyógyszeres kezelést a protokoll befejezése után nem lehet folytatni, ez a látogatás részben a folyamatos gondozás és kezelés megállapítására irányul. Minden alany folyamatos gondozást, kezelést és nyomon követést kap Dr. Singerrel a Johns Hopkins-nál. Ha az alanynak már van kezelőorvosa, Dr. Singer konzultatív szolgáltatásokat nyújt. Sem a nyomozók, sem az alanyok nem kapnak információt a kísérleti gyógyszer kijelöléséről, amíg a teljes vizsgálat be nem fejeződik.

ix) Értékelések: Ez egy 8 hetes vizsgálat (6 hetes kezelés, 2 hetes fokozatosság). A telefonos értékeléseket Dr. Singer végzi az 1., 3. és 5. hét végén. Minden telefonos kapcsolatfelvétel alkalmával megvitatják a klinikai választ, a lehetséges mellékhatásokat, a gyógyszer-megfelelőséget és a gyógyszeres kezelés módosítását. Dr. Singer minden alanyról közvetlen értékelést kap a kiinduláskor és a 2., 4., 6. és 8. hét végén. Ezek az értékelések tartalmazzák a tabletták számát (kivéve az alapértéket), hogy biztosítsák a megfelelőséget és a biztonsági intézkedéseket, beleértve a fizikális vizsgálatot, az életjelek (BP, pulzusszám), a súly-, vér- és vizeletvizsgálatokat, valamint a mellékhatások értékelését a Pittsburgh-i mellékhatások skála használatával. Dr. Grados, egy vak kimenetel értékelő, a vizsgálati alany minden egyes látogatása alkalmával (alapállapot, a 2., 4., 6. hét végén) beadja és pontozza az eredményeket.

x) Korai leállítás szabályai: Az alanyok bármikor kivonhatók a vizsgálatból az alany, az alapellátó orvos vagy Dr. Singer döntése alapján.

1. Dr. Singer dönthet úgy, hogy a témát vissza kell vonni. Ezt a döntést káros hatás, rendellenes laboratóriumi értékek vagy a vizsgálati protokoll be nem tartása miatt hozták meg.
2. Az alany vagy személyes orvosa kéri az alany visszavonását.
3. Az alany bármilyen okból más terápiás szerrel való kezelést igényel, amely ütközhet a riluzol vagy D-szerin használatával, vagy elfogadhatatlan mellékhatásokról panaszkodik.
4. A Kábítószerbiztonsági Ellenőrző Testület (SMB). Az SMB feladata, hogy ajánlásokat adjon a PI-nek a gyógyszeres kezeléssel és a vizsgálat biztonsági okokból történő idő előtti leállításával kapcsolatban. Az SMB lesz felelős a kedvezőtlen klinikai tapasztalatokkal kapcsolatos adatok negyedéves felülvizsgálatáért, és annak biztosításáért, hogy a klinikai vizsgálat során betartsák a biztonsági előírásokat. Három orvos-tudós, akik jártasak a klinikai vizsgálatok elvégzésében, a szomszédos Kennedy Krieger Intézet főállású oktatói, akik nem állnak Johns Hopkins Gyermekneurológiai Igazgató befolyása alatt, az igazgatótanácsban fog szolgálni: Gyermekneurológusok Dr's Gerald Raymond és Sakku Naidu és Dr. Bruce Shapiro, egy idegrendszeri fejlődéssel foglalkozó gyermekorvos.

A Kutatási Koordinátor a Statisztikus közreműködésével biztonságos számítógépen tárolt adatokból készít adatokat a KKV általi negyedéves felülvizsgálatra. Az SMB függetlenül jár el az adatok ellenőrzése során. Ha egy vagy több ilyen csoporttal kapcsolatban biztonsági aggályok merülnek fel, a Tanács dönthet úgy, hogy a gyógyszertár által vezetett randomizációs kódokhoz való hozzáférés alapján azonosítja a tényleges kezelési csoportokat. A jelentős nemkívánatos eseményeket 24 órán belül jelentik az IRB-nek, az SMB-nek és az FDA-nak.