Opracowywanie nowych metod leczenia zespołu Tourette'a: próby terapeutyczne z modulatorami neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego

Omówienie projektu badania: Celem tego badania jest przeprowadzenie krótkoterminowego badania potwierdzającego słuszność koncepcji w celu zbadania bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności riluzolu i D-seryny w leczeniu tików. Każdy lek zostanie oceniony i porównany z placebo w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, elastycznego dawkowania, równoległego, ośmiotygodniowego protokołu, obejmującego sześć tygodni aktywnego leczenia (D-seryna, riluzol lub placebo). W badaniu weźmie udział łącznie sześćdziesięciu pacjentów (w wieku 8-17 lat) z zespołem Tourette'a lub przewlekłymi tikami ruchowymi (kryteria grupy badawczej zespołu Tourette'a) z tikami o nasileniu od umiarkowanego do średnio ciężkiego; ryluzol (n=24), D-seryna (n=24), placebo (n=12).

To badanie obejmuje sześć tygodni aktywnego leczenia D-seryną, riluzolem lub placebo. Decyzję o wdrożeniu 6-tygodniowego protokołu leczenia podjęto w oparciu o: a) możliwość stopniowego zwiększania tygodniowych dawek leków w ciągu pierwszych 5 tygodni do dawek korzystnych w innych schorzeniach; b) czas trwania leczenia podobny do czasu stosowanego w innych badaniach leczenia modulującego glutaminian; oraz c) okres czasu niezbędny do zidentyfikowania efektu leczenia łagodniejszymi lekami hamującymi tiki, nieneuroleptycznymi, takimi jak klonidyna. Podkreślamy, że jest to krótkoterminowe badanie potwierdzające słuszność koncepcji riluzolu i D-seryny w leczeniu tików. Konkretne pytania, takie jak długoterminowa trwałość korzystnych efektów, potencjalne długoterminowe skutki uboczne i porównania z interwencjami niefarmakologicznymi są ważne, ale nie są przedmiotem tego badania pilotażowego.

Badanie rozpocznie się od oceny przesiewowej, aby upewnić się, że każdy uczestnik spełnia wszystkie kryteria kwalifikacyjne i umożliwić uczestnikom zapoznanie się z naszymi procedurami oceny. Randomizacja leków zawartych w podobnych kapsułkach nastąpi podczas wizyty wyjściowej i zostanie przeprowadzona przez członka personelu Farmacji Badawczej. Pacjenci będą oceniani na początku badania, pod koniec 2., 4. i 6. tygodnia leczenia będą mieli bezpośrednie formalne zaplanowane oceny (+ 2 dni), a pod koniec 1., 3. i 5. tygodnia leczenia (+ 2 dni) będą przeprowadzane oceny telefoniczne. i ostatnia wizyta w 8 tyg. Pierwszorzędową miarą wyniku jest skuteczne tłumienie tików, określone na podstawie różnicy w wynikach całkowitej podskali Tic (TTS) globalnej skali nasilenia tików Yale (YGTSS) na początku badania i po 6 tygodniach. Drugorzędowe miary wyników będą obejmować zmianę w stosunku do wartości wyjściowej i 6-tygodniowych wyników dla całkowitego wyniku YGTSS, ogólnego wrażenia klinicznego — poprawa (CGI-I) i ogólnego wrażenia poprawy pacjenta (PGI-I). Drugorzędny wynik dla zachowań obsesyjno-kompulsyjnych będzie mierzony zmianami w Dziecięcej Skali Obsesyjno-Kompulsyjnej Yale-Brown (CY-BOCS). Środki bezpieczeństwa będą obejmowały zastosowanie rozszerzonej Pittsburgh Side Effect Scale, zmodyfikowanej w celu uwzględnienia skutków ubocznych riluzolu i D-seryny, częstości występowania zdarzeń niepożądanych, pomiaru parametrów życiowych (ciśnienia tętniczego, tętna) i masy ciała, badania fizykalnego, badań laboratoryjnych (kompleksowe panel metaboliczny (CMP), pełna morfologia krwi (CBC), aminokwasy w osoczu i analiza moczu), skala oceny ADHD DuPaul, wersja skrócona kwestionariusza depresji dziecięcej (CDI-S) i wielowymiarowa skala lęku dla dzieci (MASC ). Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Leków, składająca się z trzech klinicystów-naukowców z doświadczeniem w badaniach farmakologicznych, będzie spotykać się co kwartał w celu przeglądu tego badania.

1. Badana populacja:

a) Rekrutacja: Pacjenci z TS/CMT (w wieku 8-17 lat) będą rekrutowani z Kliniki Zespołu Tourette'a w Johns Hopkins Hospital iz praktyki psychiatrii dziecięcej.

Pacjenci z TS/CMT będą kandydatami do tego badania, jeśli: 1) nie stosowali leków hamujących tiki; 2) obecnie nie leczy się ZT (nie przyjmuje leków przez co najmniej trzy tygodnie); lub 3) jeśli w ocenie badaczy (dr Singer i Grados) nie są odpowiednio leczeni przy użyciu aktualnej terapii (przepisanej na dłużej niż jeden miesiąc) i chcą utrzymać stałą dawkę przez cały czas trwania protokołu. Uważamy, że ograniczenie badania do osób „wolnych od narkotyków” miałoby negatywny wpływ na rekrutację. Wiele osób z umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi tikami (TTS > 22) otrzymuje leki i naszym zdaniem wymaganie przedłużonego zmniejszania dawki i wydłużonych przerw w leczeniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta.

4. Procedury: i) Wizyta przesiewowa (od -3 do -1 tyg.): Określenie kryteriów kwalifikujących do diagnostyki: wywiad lekarski, pełne badanie przedmiotowe (waga, tętno, ciśnienie krwi, częstość oddechów); zapoznanie się z procedurami oceny, skalami oceny dla: tików, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), problemów obsesyjno-kompulsyjnych, Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, skala oceny DuPaul ADHD, depresja, inwentarz depresji dziecięcej — wersja skrócona (CDI-S); i lęku, Wielowymiarowa Skala Lęku dla Dzieci (MASC). Zostanie uzyskana świadoma zgoda i zgoda dziecka. Uzyskany zostanie mocz (analiza moczu) i krew (kompleksowy panel metaboliczny, pełna morfologia krwi i aminokwasy osocza). Kobiety, które zaczęły miesiączkować, będą badane za pomocą testu ciążowego z krwi. Rodzice zostaną poinformowani o wynikach tych badań. Jeśli pacjentka czuje się niekomfortowo, gdy mówimy jej rodzicom o wynikach testu ciążowego, może zrezygnować z udziału w tym badaniu.

ii) Wizyta wyjściowa (Dzień 0): Określenie diagnostycznych kryteriów kwalifikacyjnych oraz wyniki badań analizy krwi i moczu zostaną poddane przeglądowi. Ocena obejmie wagę, tętno, ciśnienie krwi i częstość oddechów, badanie fizykalne, skale oceny dla tików, problemów obsesyjno-kompulsyjnych, ADHD, depresji i lęku. W ramach wizyty początkowej, PI i koordynator badania spotkają się z rodzicem, aby wyjaśnić procedury dostosowywania dawki, szczegółowo przeanalizować pomiary wyników i dokonać przeglądu metod podawania leków (np. podanie pigułki z wodą lub innym napojem, obserwowanie, jak dziecko połyka lek bez gryzienia lub żucia). Po potwierdzeniu kwalifikacji do udziału w badaniu dr Singer przekaże prośbę o leki do Johns Hopkins Research Pharmacy.

iii) Randomizacja (Dzień 0): Wygenerowany komputerowo nierówny randomizowany schemat zostanie wykorzystany przez farmaceutę badawczego w Johns Hopkins Research Pharmacy do przypisania pacjentów do riluzolu, D-seryny lub placebo. Farmaceuta dokonujący przydziału leczenia otrzyma wszystkie istotne dane, w tym nazwisko pacjenta i numer badania, wiek, wagę oraz listę jednocześnie przyjmowanych leków. Pacjenci już przyjmujący leki zostaną równo rozdzieleni między grupy terapeutyczne. Każdy z dwudziestu czterech pacjentów zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej riluzol i D-serynę, a dwunastu do grupy otrzymującej placebo. Leki, zapakowane w podobne do siebie kapsułki, będą dystrybuowane przez The Johns Hopkins Research Pharmacy. Wszystkie kody leków będą przechowywane przez farmaceutę prowadzącego badania do czasu zakończenia badania. Wszystkie badane leki będą podwójnie ślepe: Badacze, Koordynator badania i pacjent/rodzic nie będą świadomi przypisania do leczenia.

iv) Grupy leczenia (tygodnie od 1 do 6): Wszystkie zabiegi będą pakowane w podobne do siebie kapsułki. Pacjenci otrzymają zapas leków na 16 dni podczas wizyty początkowej oraz podczas wizyt po 2 i 4 tygodniach. Leki będą podawane przez pierwszy tydzień co drugi dzień (rano), a następnie dwa razy dziennie (rano i przed snem).

Z każdym pacjentem skontaktujemy się telefonicznie pod koniec tygodni 1, 3 i 5 i ocenimy osobiście pod koniec tygodni 2, 4, 6 i 8.

Maksymalna liczba kapsułek dziennie w każdej grupie terapeutycznej wynosi pięć. Aby osiągnąć tę ustaloną liczbę, w razie potrzeby Research Pharmacy dostarczy dodatkową fiolkę kapsułek zawierającą odpowiedni lek (patrz opisy leków).

Riluzol (Rilutek):

Wybór dawkowania: Dla porównania, u dorosłych z ALS riluzol był bezpieczny i skuteczny w dawkach 100 i 200 mg dwa razy dziennie. W badaniu dotyczącym leczenia niemowląt z rdzeniowym zanikiem mięśni maksymalna dawka była o 10 mg większa niż dawka 107 mg/m2 pc., np. dla dziecka o masie ciała 5 kg, którego powierzchnia wynosiła 0,33 m2, dawka wynosiła 35 mg na dobę. Żadne dziecko nie miało żadnych zmian w badaniach laboratoryjnych ani nie miało działań niepożądanych.

Wybór i czas podawania dawek dla pacjentów: Dawka początkowa riluzolu będzie wynosić 50 mg przez jeden tydzień; podawana jako jedna kapsułka (50) każdego ranka. Schematy dawkowania będą elastyczne. Jeśli jest to konieczne do zahamowania tików, dawka będzie zwiększana co tydzień o 50 mg i podawana w dawkach BID. Maksymalna dawka wyniesie 200 mg/dobę (podawana jako 2 kapsułki dwa razy na dobę). U każdego osobnika zwiększanie dawki może przebiegać wolniej lub w razie potrzeby dawkę można zmniejszyć. Podczas 4-tygodniowej wizyty, jeśli dr Singer zaleci dodatkowe zwiększenie dawki, apteka dostarczy dodatkową fiolkę zawierającą 14 kapsułek oznaczoną jako badany lek, ale zawierającą kapsułki placebo (P). W ostatnim tygodniu leczenia nie będą dokonywane żadne zmiany dawkowania.

D-seryna:

Dobór dawki: U ludzi D-seryna jest syntetyzowana z L-seryny w jednym etapie enzymatycznym, katalizowanym przez enzym racemazę serynową. Poziomy D-seryny są kontrolowane przez aktywność racemazy serynowej, która później ma najwyższą ekspresję w przodomózgowiu. D-seryna jest obecnie stosowana w IND# 71,369 (D Javitt, PI). Ta zatwierdzona seryna zostanie zakupiona przez Research Pharmacy w Johns Hopkins i zamknięta w kapsułkach zawierających 250 i 500 mg D-seryny. Ustalona dawka lecznicza we wspomnianym IND wynosi 30 mg/kg/dobę. U dorosłych ze schizofrenią i OCD D-seryna była bezpieczna i skuteczna w dawkach 2 gramów dziennie [Javitt Personal Communication].

Wybór i czas podawania dawek dla pacjentów: Schemat dawkowania będzie elastyczny, przy czym maksymalna dawka dla każdego pacjenta wynosi 30 mg/kg/dobę. Poniższa tabela przedstawia przykłady osobników o różnej masie ciała otrzymujących zwiększone dawki. U każdego osobnika zwiększanie dawki może przebiegać wolniej lub w razie potrzeby dawkę można zmniejszyć. Podczas 4-tygodniowej wizyty, jeśli dr Singer zaleci dodatkowe zwiększenie dawki, apteka dostarczy dodatkową fiolkę kapsułek oznaczoną jako badany lek, ale zawierającą tabletki 250 (A) lub 500 (B) mg D-seryny lub placebo (P); zawartość kapsułki należy określić na podstawie masy ciała pacjenta (patrz poniżej). W ostatnim tygodniu leczenia nie będą dokonywane żadne zmiany dawkowania.

Placebo:

Tabletki placebo będą formułowane w podobne do siebie kapsułki. Podczas 4-tygodniowej wizyty, jeśli dr Singer zaleci dodatkowe zwiększenie dawki, apteka dostarczy dodatkową fiolkę zawierającą 14 kapsułek oznaczoną jako badany lek, ale zawierającą dodatkowe kapsułki placebo (P).

Zgodność: Aby ocenić przestrzeganie zaleceń lekarskich, w każdym punkcie oceny (telefon i wizyta) badani i rodzice będą pytani o ich przestrzeganie. Pacjenci będą zobowiązani do zwrotu fiolek z lekami podczas każdej wizyty, a dr Singer sprawdzi, czy liczba tabletek zwróconych przez pacjenta odpowiada przepisanej dawce. Stosowanie się do zaleceń definiuje się jako przyjmowanie >80% do <120% przepisanych dawek.

vi) Leki towarzyszące: Podczas każdej wizyty pacjenta (początkowa, 2, 4 i 6 tygodni) pacjent/rodzic zostanie poproszony o podanie nazw wszelkich przepisanych leków, dostępnych bez recepty lub preparatów ziołowych stosowanych od ostatniej wizyty.

vii) Zmniejszenie dawki leku: Po zakończeniu 6-tygodniowej fazy leczenia, dawka leku zostanie zmniejszona w okresie dziesięciu dni; redukcja o jedną kapsułkę co drugi dzień. Okres półtrwania riluzolu wynosi 12 godzin.

viii) Obserwacja i postępowanie po interwencji (koniec 8 tygodnia) Do końca 8 tygodnia pacjent całkowicie odstawi badany lek. Ponieważ badane leki nie mogą być kontynuowane po zakończeniu protokołu, ta wizyta będzie częściowo poświęcona ustaleniu bieżącej opieki i leczenia. Wszystkim pacjentom zaoferowana zostanie stała opieka, leczenie i kontynuacja u dr Singera w Johns Hopkins. Jeśli pacjent ma już lekarza prowadzącego, dr Singer będzie dostępny w celu świadczenia usług konsultacyjnych. Ani Badacze, ani badani nie otrzymają informacji o przydzieleniu eksperymentalnego leku, dopóki całe badanie nie zostanie zakończone.

ix) Oceny: Jest to 8-tygodniowe badanie (6 tygodni leczenia, 2 tygodnie zmniejszania dawki). Oceny telefoniczne zostaną przeprowadzone przez dr Singera pod koniec 1, 3 i 5 tygodnia. Podczas każdego kontaktu telefonicznego omówiona zostanie odpowiedź kliniczna, możliwe działania niepożądane, przestrzeganie zaleceń lekarskich i dostosowanie leków. Każdy przedmiot zostanie bezpośrednio oceniony przez dr Singera na początku i na koniec 2, 4, 6 i 8 tygodnia. Oceny te będą obejmować liczbę tabletek (z wyjątkiem wartości wyjściowych), aby zapewnić zgodność i środki bezpieczeństwa, w tym badanie fizykalne, parametry życiowe (ciśnienie tętnicze, tętno), masę ciała, badania krwi i moczu oraz ocenę skutków ubocznych przy użyciu skali skutków ubocznych Pittsburgha. Dr Grados, zaślepiony ewaluator wyników, będzie zarządzał i oceniał miary wyników podczas każdej wizyty pacjenta (linia bazowa, koniec tygodnia 2, 4, 6).

x) Zasady wcześniejszego przerwania: Uczestnicy mogą zostać wycofani z badania w dowolnym momencie według uznania uczestnika, lekarza podstawowej opieki zdrowotnej lub dr Singera.

1. Dr Singer może zdecydować, że temat powinien zostać wycofany. Decyzja ta mogła zostać podjęta z powodu działania niepożądanego, nieprawidłowych wartości laboratoryjnych lub nieprzestrzegania protokołu badania.
2. Uczestnik lub jego/jej osobisty lekarz prosi o wycofanie pacjenta.
3. Pacjent z jakiegokolwiek powodu wymaga leczenia innym środkiem terapeutycznym, który mógłby kolidować ze stosowaniem riluzolu lub D-seryny lub skarży się na niedopuszczalne skutki uboczne.
4. Rada Monitorowania Bezpieczeństwa Leków (SMB). Obowiązkiem SMB jest przedstawianie PI zaleceń dotyczących kwestii leków i przedwczesnego zakończenia badania ze względów bezpieczeństwa. SMB będzie odpowiedzialny za kwartalny przegląd danych związanych z niepożądanymi doświadczeniami klinicznymi oraz zapewnienie przestrzegania standardów bezpieczeństwa przez cały okres badania klinicznego. Trzech klinicystów-naukowców, posiadających wiedzę w zakresie przeprowadzania badań klinicznych, członków wydziału zatrudnionych w pełnym wymiarze godzin w sąsiednim Instytucie Kennedy'ego Kriegera, którzy nie pozostają pod wpływem Johns Hopkins Director of Pediatric Neurology, będzie zasiadać w Radzie: neurolodzy dziecięcy dr Gerald Raymond i Sakku Naidu oraz dr Bruce Shapiro, pediatra zajmujący się rozwojem neurologicznym.

Koordynator Badań przy pomocy Statystyka będzie przygotowywał dane do kwartalnego przeglądu przez SMB z danych przechowywanych na bezpiecznym komputerze. SMB będzie działać niezależnie w celu przeglądu danych. Jeśli istnieją jakiekolwiek obawy związane z bezpieczeństwem jednej lub więcej z tych grup, Rada może zdecydować o zidentyfikowaniu faktycznie leczonych grup poprzez dostęp do kodów randomizacji prowadzonych przez aptekę. Znaczące zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone do IRB, SMB i FDA w ciągu 24 godzin.