뚜렛 증후군에 대한 새로운 치료법 개발: 글루탐산 작용성 신경 전달 조절제를 사용한 치료 시험

연구 설계 개요: 이 연구의 목표는 틱 치료에서 riluzole과 D-세린의 안전성, 내약성 및 효능을 조사하기 위한 단기 개념 증명 연구를 수행하는 것입니다. 각 약물은 6주간의 활성 치료(D-세린, 릴루졸 또는 위약)를 포함하는 무작위, 이중 맹검, 유연한 용량, 병렬, 8주 프로토콜의 일부로 평가되고 위약과 비교됩니다. 뚜렛 증후군 또는 만성 운동 틱(뚜렛 증후군 연구 그룹 기준)이 있는 총 60명의 환자(8-17세)가 참여합니다. 릴루졸(n=24), D-세린(n=24), 위약(n=12).

이 연구에는 D-세린, 릴루졸 또는 위약을 사용한 6주간의 적극적인 치료가 포함되어 있습니다. 6주 치료 프로토콜을 구현하기로 한 결정은 다음을 기반으로 합니다. b) 다른 글루타메이트 조절 치료 연구에서 사용된 것과 유사한 치료 기간; 및 c) 클로니딘과 같은 보다 경미한 비-신경이완성 틱-억제 약물에서 치료 효과를 확인하는데 필요한 기간. 우리는 이것이 틱 치료에서 riluzole과 D-serine에 대한 단기 개념 증명 연구임을 강조합니다. 유익한 효과의 장기 지속성, 잠재적 장기 부작용, 비약물 개입과의 비교와 같은 구체적인 질문은 중요하지만 이 파일럿 연구의 초점은 아닙니다.

이 연구는 각 과목이 모든 자격 기준을 충족하는지 확인하고 과목이 우리의 평가 절차에 익숙해질 수 있도록 선별 평가로 시작됩니다. 유사 캡슐에 포함된 약물의 무작위 배정은 기준선 방문 시 이루어지며 연구 약국 직원이 수행합니다. 환자는 기준선에서 평가되고, 치료 2주, 4주 및 6주(+ 2일) 종료 시 직접 정식 예정 평가를 받고, 치료 1주, 3주 및 5주(+ 2일) 종료 시 전화 평가를 받습니다. , 그리고 8주에 최종 방문. 1차 결과 측정은 베이스라인과 6주에서 YGTSS(Yale Global Tic Severity Scale)의 TTS(Total Tic subscale) 점수 차이로 결정되는 효과적인 틱 억제입니다. 2차 결과 측정에는 YGTSS 총점, CGI-I(Clinical Global Impression -I) 및 PGI-I(Patient Global Impression of Improvement)에 대한 기준선 및 6주 점수의 변화가 포함됩니다. 강박 행동에 대한 이차 결과는 Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale(CY-BOCS)의 변화로 측정됩니다. 안전 조치에는 리루졸 및 D-세린의 부작용, 부작용 발생률, 활력 징후(BP, 맥박) 및 체중 측정, 신체 검사, 실험실 연구(종합적인 대사 패널(CMP), 전체 혈구 수(CBC), 혈장 아미노산 및 소변 분석), DuPaul ADHD 등급 척도, 아동 우울증 인벤토리-단축 버전(CDI-S) 및 아동을 위한 다차원 불안 척도(MASC) ). 약리학 시험 경험이 있는 3명의 임상의 과학자로 구성된 약물 안전성 모니터링 위원회는 분기별로 만나 이 연구를 검토할 것입니다.

1. 연구 모집단:

a) 모집: TS/CMT(8-17세)가 있는 피험자는 존스 홉킨스 병원의 뚜렛 증후군 클리닉 및 아동 정신과 실습에서 모집됩니다.

TS/CMT 환자는 다음과 같은 경우 이 연구의 후보가 됩니다. 2) 현재 TS 치료를 받고 있지 않습니다(최소 3주 동안 약을 끊음). 또는 3) 조사자(Singer 박사 및 Grados)의 판단에 따라 현재 요법(1개월 이상 처방됨)을 사용하여 적절하게 관리되지 않고 프로토콜 전반에 걸쳐 일정한 용량을 유지할 의향이 있는 경우. "약물이 없는" 피험자만 포함하도록 연구를 제한하면 모집에 부정적인 영향을 미칠 것이라고 생각합니다. 중등도에서 중증의 틱(TTS > 22)을 가진 많은 사람들이 약물 치료를 받고 있으며 우리의 의견으로는 연장된 테이퍼링과 연장된 약물 없는 간격을 요구하는 것은 환자에게 최선의 이익이 되지 않습니다.

4. 절차: i) 스크리닝 방문(-3 내지 -1주): 진단 자격 기준 결정: 병력, 전체 신체 검사(체중, 심박수, 혈압, 호흡수); 평가 절차 숙지, 평가 척도: tics, Yale Global Tic Severity Scale(YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale(CGI-S), 강박 장애 문제, Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale(CY-BOCS) ; 주의력 결핍 과잉 행동 장애, DuPaul ADHD 등급 척도, 우울증, 아동 우울증 목록-단편 버전(CDI-S); 및 불안, 어린이를 위한 다차원 불안 척도(MASC). 정보에 입각한 동의 및 자녀의 동의를 얻습니다. 소변(소변 분석) 및 혈액(종합 대사 패널, 전체 혈구 수 및 혈장 아미노산)을 얻습니다. 월경을 시작한 여성은 혈액 임신 검사로 선별됩니다. 부모는 이 테스트의 결과를 듣게 됩니다. 환자가 임신 테스트 결과를 부모에게 알리는 것이 불편하면 이 연구에 참여하지 않기로 결정할 수 있습니다.

ii) 기준선 방문(0일): 진단 적격성 기준 결정 및 혈액 및 소변 분석 연구 결과를 검토합니다. 평가에는 체중, 심박수, 혈압 및 호흡수, 신체 검사, 틱, 강박 문제, ADHD, 우울증 및 불안에 대한 등급 척도가 포함됩니다. 기본 방문의 일부로 PI 및 연구 코디네이터는 부모와 만나 용량 적정 절차를 설명하고, 결과 측정을 자세히 검토하고, 약물 투여에 대한 접근 방식을 검토합니다(예: 알약에 물 또는 기타 음료 제공, 아이가 물거나 씹지 않고 약을 삼키는 것을 관찰). 연구 자격이 확인된 후 Dr Singer는 약물 요청을 Johns Hopkins Research Pharmacy에 전달할 것입니다.

iii) 무작위화(0일): Johns Hopkins Research Pharmacy의 연구 약사가 환자를 riluzole, D-세린 또는 위약에 할당하기 위해 컴퓨터에서 생성한 불평등한 무작위 계획을 사용합니다. 치료 할당을 하는 약사는 환자 이름과 연구 번호, 연령, 체중 및 동시 투약 목록을 포함한 모든 필수 데이터로 입증됩니다. 이미 약물을 복용 중인 피험자는 치료 그룹 간에 균등하게 분배됩니다. 24명의 피험자는 각각 riluzole과 D-serine에, 12명은 위약에 무작위 배정됩니다. 유사 캡슐에 포장된 약물은 Johns Hopkins Research Pharmacy에서 배포할 예정입니다. 모든 약물 코드는 연구가 완료될 때까지 연구 약사가 보관합니다. 모든 연구 약물은 이중 맹검이 될 것입니다: 조사자, 연구 코디네이터 및 환자/부모는 치료 할당을 알지 못할 것입니다.

iv) 치료 그룹(1~6주): 모든 치료는 유사 캡슐에 포장됩니다. 환자는 기준선 방문과 2주 및 4주 방문 시 16일 분량의 약물을 받게 됩니다. 약물은 qday 기준(오전)으로 첫 주 동안 투여되고 그 후 하루 2회 일정(아침 및 취침 시간)으로 투여됩니다.

각 피험자는 1, 3, 5주 말에 전화로 연락을 취하고 2, 4, 6, 8주 말에 직접 평가합니다.

각 치료 그룹에서 하루에 최대 캡슐 수는 5개입니다. 이 고정된 수를 달성하기 위해 필요한 경우 Research Pharmacy는 적절한 약물이 들어 있는 캡슐 바이알을 추가로 제공합니다(약물 설명 참조).

릴루졸(Rilutek):

용량 선택: 참고로 성인 ALS 환자에서 riluzole은 1일 2회 100mg 및 200mg 용량에서 안전하고 효과적이었습니다. 척수성 근위축이 있는 유아의 치료 연구에서 최대 용량은 107mg/m2 용량보다 10mg 더 높았습니다(예: 표면적이 0.33m2인 5kg 어린이의 경우 용량은 35mg/일). 실험실 연구에서 어떤 아동도 변화가 없었거나 부작용이 없었습니다.

피험자에 대한 용량 선택 및 시기: riluzole의 시작 용량은 1주일 동안 50mg입니다. 매일 아침 1캡슐(50)으로 투여합니다. 투약 일정은 유연할 것입니다. 틱 억제에 필요한 경우 매주 50mg씩 증량하여 BID 용량으로 투여합니다. 최대 용량은 200mg/일입니다(2캡슐 BID로 투여). 모든 개별 피험자에서 용량 증량은 더 느리게 진행되거나 필요한 경우 용량을 줄일 수 있습니다. 4주차 방문 시 싱어 박사가 추가 용량 증가를 처방한 경우 약국은 연구 약물로 표시된 캡슐 14개 바이알을 추가로 제공하지만 위약(P) 캡슐을 포함합니다. 치료 마지막 주에는 복용량을 변경하지 않습니다.

D-세린:

용량 선택: 사람에서 D-세린은 효소 세린 라세마제에 의해 촉매되는 하나의 효소 단계를 통해 L-세린으로부터 합성됩니다. D-세린의 수준은 전뇌에서 가장 많이 발현되는 세린 라세마제의 활성에 의해 제어됩니다. D-세린은 현재 IND# 71,369(D Javitt, PI)에서 사용되고 있습니다. 이 승인된 세린은 Johns Hopkins의 Research Pharmacy에서 구입하여 250 및 500 mg의 D-세린을 함유하는 캡슐에 캡슐화됩니다. 앞서 언급한 IND에서 확립된 치료 용량은 30mg/kg/일입니다. 정신분열증과 강박 장애가 있는 성인에서 D-세린은 하루 2g의 용량으로 안전하고 효과적이었습니다[Javitt Personal Communication].

대상자에 대한 용량 선택 및 시기: 용량 일정은 각 대상자에 대한 최대 용량이 30mg/kg/일로 유연합니다. 다음 표는 용량 증가를 받는 다양한 체중의 피험자의 예를 제공합니다. 모든 개별 피험자에서 용량 증량은 더 느리게 진행되거나 필요한 경우 용량을 줄일 수 있습니다. 4주차 방문 시 싱어 박사가 추가 용량 증가를 처방한 경우 약국은 연구 약물로 표시된 추가 캡슐 바이알을 제공하지만 D-세린 250(A) 또는 500(B) mg 정제 또는 위약(P); 캡슐 내용물은 환자의 체중에 따라 결정됩니다(아래 참조). 치료 마지막 주에는 복용량을 변경하지 않습니다.

위약:

위약 정제는 유사 캡슐로 제형화될 것입니다. 4주차 방문 시 싱어 박사가 추가 용량 증량을 처방한 경우, 약국은 추가 위약(P) 캡슐이 포함된 연구 약물로 표시된 14개의 캡슐 바이알을 추가로 제공합니다.

순응도: 투약 순응도를 평가하기 위해 각 평가 지점(전화 및 방문)에서 피험자와 부모에게 순응도에 대해 질문합니다. 피험자는 방문할 때마다 약병을 반납해야 하며 싱어 박사는 피험자가 반납한 정제의 수가 처방된 섭취량과 일치하는지 확인할 것입니다. 순응도는 처방 용량의 >80%~<120%를 복용하는 것으로 정의됩니다.

vi) 병용 약물: 각 환자 방문(기준선, 2주, 4주 및 6주)에서 환자/부모는 마지막 방문 이후 사용된 모든 처방약, 비처방 또는 약초 ​​제제의 이름을 제공하도록 요청받을 것입니다.

vii) 약물 감량: 6주 치료 단계가 완료되면 약물을 10일 동안 감량합니다. 격일로 한 캡슐의 감소. 리루졸의 반감기는 12시간이다.

viii) 개입 후(8주 말) 후속 조치 및 관리 8주 말까지 피험자는 연구 약물을 완전히 끊을 것입니다. 프로토콜 완료 후 연구 약물을 계속할 수 없기 때문에 이 방문은 부분적으로 지속적인 관리 및 치료를 확립하는 데 전념할 것입니다. 모든 피험자는 존스 홉킨스의 싱어 박사와 함께 지속적인 관리, 치료 및 후속 조치를 받게 됩니다. 피험자에게 이미 치료 의사가 있는 경우 싱어 박사가 상담 서비스를 제공할 수 있습니다. 조사자도 피험자도 전체 연구가 완료될 때까지 실험 약물 할당에 대한 정보를 받지 못합니다.

ix) 평가: 이것은 8주 연구(6주 치료, 2주 테이퍼)입니다. 전화 평가는 주말 1, 3, 5일에 Dr Singer가 수행합니다. 각 전화 연락에서 임상 반응, 가능한 부작용, 약물 순응도 및 투약 조정에 대해 논의할 것입니다. 각 피험자는 기준선과 주말 2, 4, 6 및 8주차에 싱어 박사의 직접 평가를 받게 됩니다. 이러한 평가에는 신체 검사, 활력 징후(BP, 심박수), 체중, 혈액 및 소변 연구, 피츠버그 부작용 척도를 사용한 부작용 평가를 포함한 순응도 및 안전 측정을 보장하기 위한 알약 수(기준선 제외)가 포함됩니다. 맹검 결과 평가자인 Dr Grados는 피험자의 각 방문(기준선, 2, 4, 6주 종료)에서 결과 측정을 관리하고 점수를 매길 것입니다.

x) 조기 중지 규칙: 피험자는 피험자, 주치의 또는 싱어 박사의 재량에 따라 언제든지 연구에서 제외될 수 있습니다.

1. 싱어 박사는 주제를 철회해야 한다고 결정할 수 있습니다. 이 결정은 부작용, 비정상적인 실험실 값 또는 연구 프로토콜 준수 실패로 인해 내려질 수 있습니다.
2. 피험자 또는 그/그녀의 주치의가 피험자의 철회를 요청합니다.
3. 어떤 이유로든 피험자는 리루졸 또는 D-세린의 사용과 충돌할 수 있는 다른 치료제로 치료해야 하거나 용인할 수 없는 부작용을 호소합니다.
4. 의약품 안전 모니터링 위원회(SMB). SMB의 의무는 약물 문제 및 안전상의 이유로 연구의 조기 종료와 관련하여 PI에게 권장 사항을 제공하는 것입니다. SMB는 불리한 임상 경험과 관련된 데이터를 분기별로 검토하고 임상 시험 전반에 걸쳐 안전 표준이 유지되도록 보장할 책임이 있습니다. 존스 홉킨스 소아 신경과 이사의 영향을 받지 않고 인접 케네디 크리거 연구소(Kennedy Krieger Institute)의 전임 교수진으로 임상 시험 수행에 정통한 3명의 임상 과학자가 이사회에서 봉사할 것입니다: 소아 신경과 전문의 제랄드 박사(Dr's Gerald) Raymond와 Sakku Naidu, 신경발달 소아과 의사인 Bruce Shapiro 박사.

연구 코디네이터는 통계학자의 도움을 받아 보안 컴퓨터에 저장된 데이터에서 SMB가 분기별로 검토할 데이터를 준비합니다. SMB는 데이터를 검토하기 위해 독립적으로 행동합니다. 이러한 그룹 중 하나 이상과 관련된 안전 문제가 있는 경우 위원회는 약국에서 관리하는 무작위 코드에 액세스하여 실제 치료 그룹을 식별하도록 선택할 수 있습니다. 중대한 부작용은 24시간 이내에 IRB, SMB 및 FDA에 보고됩니다.