Utvikle nye behandlinger for Tourettes syndrom: Terapeutiske forsøk med modulatorer av glutamaterg nevrotransmisjon

Studiedesignoversikt: Målet med denne studien er å utføre en kortsiktig proof of concept-studie for å undersøke sikkerheten, toleransen og effekten av riluzol og D-serin i behandlingen av tics. Hver medisin vil bli evaluert og sammenlignet med placebo som en del av en randomisert, dobbeltblind, fleksibel dose, parallell, åtte ukers protokoll, som inneholder seks ukers aktiv behandling (D-serin, riluzol eller placebo). Totalt seksti pasienter (alder 8-17 år) med Tourette syndrom eller kroniske motoriske tics (kriterier for Tourette Syndrome Study Group) som har moderate til moderat alvorlige tics vil delta; riluzol (n=24), D-serin (n=24), placebo (n=12).

Denne studien inneholder seks uker med aktiv behandling med D-serin, riluzol eller placebo. Beslutningen om å implementere en 6-ukers behandlingsprotokoll var basert på følgende: a) evnen til gradvis å øke doser av medisiner på ukentlig basis i løpet av de første fem ukene til doser som er gunstige ved andre tilstander; b) en behandlingsvarighet lik den som brukes i andre glutamatmodulerende behandlingsstudier; og c) en tidsperiode som er nødvendig for å identifisere en behandlingseffekt i mildere ikke-nevroleptiske tika-undertrykkende medisiner slik som klonidin. Vi understreker at dette er en kortsiktig proof of concept-studie for riluzol og D-serin ved behandling av tics. Spesifikke spørsmål som langsiktig holdbarhet av gunstige effekter, potensielle langsiktige bivirkninger og sammenligninger med ikke-medikamentelle intervensjoner er viktige, men ikke et fokus i denne pilotstudien.

Studien vil begynne med en screening-evaluering for å sikre at hvert emne tilfredsstiller alle kvalifikasjonskriterier og for å la forsøkspersonene bli kjent med våre vurderingsprosedyrer. Randomisering av medisiner som finnes i look-alike-kapsler vil skje ved baseline-besøket og utføres av et medlem av Research Pharmacy-ansatte. Pasienter vil bli evaluert ved baseline, ha direkte formelle planlagte evalueringer ved slutten av behandlingsuke 2, 4 og 6 (+ 2 dager), ha telefonevalueringer ved slutten av behandlingsuke 1, 3 og 5 (+ 2 dager) , og et siste besøk ved 8 uker. Det primære utfallsmålet er effektiv tic-undertrykkelse som bestemt av forskjellen i total Tic-subskala (TTS)-score for Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) ved baseline og 6 uker. Sekundære utfallsmål vil inkludere endringen fra baseline og 6 ukers poengsum for YGTSS totalskåre, Clinical Global Impression -Improvement (CGI-I) og Patient Global Impression of Improvement (PGI-I). Sekundært utfall for obsessiv-kompulsiv atferd vil bli målt ved endringer i Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS). Sikkerhetstiltak vil omfatte bruk av en utvidet Pittsburgh Side Effect Scale modifisert for å inkludere bivirkninger av riluzol og D-serin, forekomst av uønskede hendelser, måling av vitale tegn (BP, puls) og kroppsvekt, fysisk undersøkelse, laboratoriestudier (omfattende metabolsk panel (CMP), fullstendig blodtelling (CBC), plasmaaminosyrer og urinanalyse), DuPaul ADHD Rating Scale, Child Depression Inventory-kortversjon (CDI-S) og Multi-Dimensjonal Anxiety Scale for Children (MASC) ). Et overvåkingsråd for legemiddelsikkerhet som inneholder tre klinikere-forskere med erfaring i farmakologiske studier vil møtes kvartalsvis for å gjennomgå denne studien.

1. Studiepopulasjon:

a) Rekruttering: Personer med TS/CMT (alder 8-17 år) vil bli rekruttert fra Tourette Syndrome Clinic ved Johns Hopkins Hospital og barnepsykiatri.

Pasienter med TS/CMT vil være kandidater for denne studien hvis: 1) de er tic-undertrykkende medikamentnaive; 2) for øyeblikket ikke er i behandling for TS (frie medisiner i minst tre uker); eller 3) hvis etterforskerne (Dr. Singer og Grados) vurderer de ikke er tilstrekkelig behandlet ved bruk av gjeldende terapi (foreskrevet i mer enn én måned) og er villige til å opprettholde en konstant dose gjennom hele protokollen. Vi tror at det å begrense studien til kun å inkludere "medikamentfrie" forsøkspersoner vil ha en negativ innvirkning på rekrutteringen. Mange individer med moderat alvorlige til alvorlige tics (TTS > 22) får medisiner og etter vår mening er det ikke i pasientens beste interesse å kreve forlenget nedtrapping og utvidede medikamentfrie intervaller.

4. Prosedyrer: i) Screeningbesøk (-3 til -1 uker): Fastsettelse av diagnostiske kvalifikasjonskriterier: sykehistorie, fullstendig fysisk undersøkelse (vekt, hjertefrekvens, blodtrykk, respirasjonsfrekvens); kjennskap til vurderingsprosedyrer, vurderingsskalaer for: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), obsessiv-kompulsive problemer, Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse, DuPaul ADHD Rating Scale, depresjon, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); og angst, Multidimensional Anxiety Scale for Children (MASC). Informert samtykke og samtykke fra barn vil bli innhentet. Urin (urinanalyse) og blod (omfattende metabolsk panel, fullstendig blodtelling og plasmaaminosyrer) vil bli oppnådd. Kvinner som har begynt å menstruere vil bli undersøkt med en blodgraviditetstest. Foreldre vil bli fortalt resultatene av disse testene. Hvis pasienten er ukomfortabel med at vi forteller resultatene av graviditetstesten til foreldrene sine, kan de bestemme seg for ikke å delta i denne studien.

ii) Baseline-besøk (dag 0): Bestemmelse av diagnostiske kvalifikasjonskriterier og resultatene av blod- og urinanalysestudier vil bli gjennomgått. Evaluering vil inkludere vekt, hjertefrekvens, blodtrykk og respirasjonsfrekvens, fysisk undersøkelse, vurderingsskalaer for tics, tvangsproblemer, ADHD, depresjon og angst. Som en del av baseline-besøket vil PI og studiekoordinator møte foreldrene for å forklare prosedyrene for dosetitrering, gjennomgå i detalj utfallsmålene og gjennomgå tilnærminger til administrering av medisiner (f.eks. gi pillen vann eller annen drikke, observere at barnet svelger medisinen uten å bite eller tygge). Etter bekreftelse av studiekvalifisering, vil Dr Singer videresende en forespørsel om medisinering til Johns Hopkins Research Pharmacy.

iii) Randomisering (dag 0): Et datamaskingenerert ulikt randomisert opplegg vil bli brukt av en forskningsfarmasøyt i Johns Hopkins Research Pharmacy for å gi pasienter riluzol, D-serin eller placebo. Farmasøyten som utfører behandlingsoppdraget vil bli bevist med alle viktige data, inkludert pasientnavn og studienummer, alder, vekt og en liste over samtidige medisiner. Emner som allerede er på medisiner vil være likt fordelt på behandlingsgruppene. Tjuefire forsøkspersoner hver vil bli randomisert til riluzol og D-serin og tolv til placebo. Medisiner, pakket i look-alike kapsler, vil bli distribuert av The Johns Hopkins Research Pharmacy. Alle medisinkoder vil bli oppbevart av forskningsfarmasøyten frem til studien er fullført. All studiemedisin vil være dobbeltblindet: Utrederne, studiekoordinatoren og pasienten/forelderen vil ikke være klar over behandlingsoppdraget.

iv) Behandlingsgrupper (uke 1 til 6): Alle behandlinger vil bli pakket i like kapsler. Pasienter vil motta 16 dagers forsyning med medisiner ved baseline-besøket og ved 2 og 4 ukers besøk. Medisiner vil bli administrert den første uken hver dag (morgen) og deretter to ganger om dagen (morgen og leggetid).

Hvert emne vil bli kontaktet ved slutten av uke 1, 3 og 5 på telefon og evaluert personlig ved slutten av uke 2, 4, 6 og 8.

Maksimalt antall kapsler per dag i hver behandlingsgruppe er fem. For å oppnå dette faste antallet, om nødvendig, vil Research Pharmacy gi et ekstra hetteglass med kapsler som inneholder riktig medisin (se legemiddelbeskrivelser).

Riluzole (Rilutek):

Valg av dosering: For referanse, hos voksne med ALS, var riluzol trygt og effektivt i doser på 100 og 200 mg to ganger daglig. I en behandlingsstudie av spedbarn med spinal muskelatrofi var den maksimale dosen 10 mg høyere enn en 107 mg/m2 dose, f.eks. for et 5 kg barn med overflateareal på 0,33 m2, var dosen 35 mg/dag. Ingen barn hadde noen endringer i laboratoriestudier eller hadde bivirkninger.

Valg og tidspunkt for doser for forsøkspersoner: Startdosen av riluzol vil være 50 mg i en uke; administrert som én kapsel (50) hver morgen. Doseringsplaner vil være fleksible. Ved behov for tic-suppresjon vil dosen økes ukentlig med 50 mg og gis to ganger daglig. Maksimal dose vil være 200 mg/dag (administrert som 2 kapsler BID). Hos ethvert individ kan doseøkning forløpe saktere, eller dosen kan reduseres om nødvendig. Ved 4 ukers besøk, hvis en ekstra doseøkning er foreskrevet av Dr Singer, vil apoteket gi et ekstra hetteglass med 14 kapsler merket som studiemedisin, men som inneholder placebo (P) kapsler. Ingen endringer i dosering vil bli gjort i løpet av den siste uken av behandlingen.

D-serin:

Valg av dosering: Hos mennesker syntetiseres D-serin fra L-serin via ett enzymatisk trinn katalysert av enzymet serin racemase. Nivåer av D-serin styres av aktiviteten til serin racemase, den senere har det høyeste uttrykket i forhjernen. D-serin brukes for tiden i IND# 71,369 (D Javitt, PI). Dette godkjente serinet kjøpes av Research Pharmacy på Johns Hopkins og er innkapslet i kapsler som inneholder 250 og 500 mg D-serin. Den etablerte behandlingsdosen i nevnte IND er 30 mg/kg/dag. Hos voksne med schizofreni og OCD var D-serin trygt og effektivt i doser på 2 gram per dag [Javitt Personal Communication].

Valg og tidspunkt for doser for forsøkspersoner: Doseringsskjemaet vil være fleksibelt med en maksimal dose for hvert individ på 30 mg/kg/dag. Følgende tabell gir eksempler på individer med forskjellig vekt som mottar økte doser. Hos ethvert individ kan doseøkning forløpe saktere, eller dosen kan reduseres om nødvendig. Ved 4 ukers besøk, hvis en ytterligere doseøkning er foreskrevet av Dr Singer, vil apoteket gi et ekstra hetteglass med kapsler merket som studiemedisin, men som inneholder enten 250 (A) eller 500 (B) mg tabletter med D-serin eller placebo (P); kapselinnholdet bestemmes av pasientens vekt (se nedenfor). Ingen endringer i dosering vil bli gjort i løpet av den siste uken av behandlingen.

Placebo:

Placebotabletter vil bli formulert i kapsler som ligner på hverandre. Ved 4 ukers besøk, hvis en ytterligere doseøkning er foreskrevet av Dr Singer, vil apoteket gi et ekstra hetteglass med 14 kapsler merket som studiemedisin, men som inneholder ytterligere placebo (P) kapsler.

Samsvar: For å vurdere medisinsamsvar, vil forsøkspersoner og foreldre bli spurt ved hvert evalueringspunkt (telefon og besøk) om deres samsvar. Forsøkspersonene vil bli pålagt å returnere medisinglassene sine ved hvert besøk, og Dr Singer vil verifisere om antall tabletter som returneres av forsøkspersonen samsvarer med det foreskrevne inntaket. Compliance er definert som å ta >80 % til <120 % av de foreskrevne dosene.

vi) Samtidig medisinering: Ved hvert pasientbesøk (baseline, 2, 4 og 6 uker) vil pasienten/forelderen bli bedt om å oppgi navn på eventuelle foreskrevne medisiner, reseptfrie eller urtepreparater brukt siden siste besøk.

vii) Nedtrapping av medisiner: Ved fullføring av 6 ukers behandlingsfase vil medisinering trappes ned over en ti-dagers periode; reduksjon av en kapsel annenhver dag. Halveringstiden for riluzol er 12 timer.

viii) Post-intervensjon (slutten av uke 8) oppfølging og håndtering Ved slutten av uke 8 vil forsøkspersonen være helt uten studiemedisin. Siden studiemedisiner ikke kan fortsettes etter fullføring av protokollen, vil dette besøket delvis bli viet til å etablere pågående pleie og behandling. Alle forsøkspersoner vil bli tilbudt løpende pleie, behandling og oppfølging med Dr Singer ved Johns Hopkins. Hvis forsøkspersonen allerede har en behandlende lege, vil Dr Singer være tilgjengelig for konsultasjonstjenester. Verken etterforskerne eller forsøkspersonene vil motta informasjon om den eksperimentelle legemiddeltildelingen før hele studien er fullført.

ix) Evalueringer: Dette er en 8-ukers studie (6 ukers behandling, 2 ukers nedtrapping). Telefonevalueringer vil bli utført av Dr Singer på slutten av uke 1, 3 og 5. Ved hver telefonkontakt vil klinisk respons, mulige bivirkninger, legemiddeloverholdelse og medikamentjustering bli diskutert. Hvert emne vil ha direkte evalueringer av Dr Singer ved baseline og slutten av uke 2, 4, 6 og 8. Disse evalueringene vil inkludere en pilletall (unntatt baseline) for å sikre samsvar og sikkerhetstiltak, inkludert fysisk undersøkelse, vitale tegn (BP, hjertefrekvens), vekt-, blod- og urinstudier, og vurdering av bivirkninger ved å bruke Pittsburghs sideeffektskala. Dr. Grados, en blindet resultatevaluator, vil administrere og score resultatmålene ved hvert av forsøkspersonens besøk (grunnlinje, slutten av uke 2, 4, 6).

x) Regler for tidlig stopp: Forsøkspersonene kan trekkes fra studien når som helst etter forsøkspersonens, primærlegen eller Dr Singer.

1. Dr Singer kan bestemme at emnet skal trekkes tilbake. Denne avgjørelsen kan tas på grunn av en negativ effekt, unormale laboratorieverdier eller manglende overholdelse av studieprotokollen.
2. Forsøkspersonen eller hans/hennes personlige lege ber om at forsøkspersonen trekkes tilbake.
3. Individet, uansett grunn, krever behandling med et annet terapeutisk middel som kan komme i konflikt med bruken av riluzol eller D-serin eller klager over uakseptable bivirkninger.
4. A Drug Safety Monitoring Board (SMB). SMBs plikt er å gi anbefalinger til PI angående medisineringsproblemer og for tidlig avslutning av studien av sikkerhetsgrunner. SMB vil være ansvarlig for den kvartalsvise gjennomgangen av data relatert til uønskede kliniske erfaringer og for å sikre at sikkerhetsstandarder opprettholdes gjennom hele den kliniske studien. Tre kliniker-vitenskapsmenn, kunnskapsrike i utførelsen av kliniske studier, medlemmer av fulltidsfakultetet ved det tilstøtende Kennedy Krieger Institute, og ikke under påvirkning av Johns Hopkins Director of Pediatric Neurology, vil sitte i styret: Pediatriske nevrologer Dr's Gerald Raymond og Sakku Naidu og Dr Bruce Shapiro, en nevroutviklingsbarnelege.

Forskningskoordinatoren, med bistand fra statistikeren, vil forberede data for den kvartalsvise gjennomgangen av SMB fra data lagret på en sikker datamaskin. SMB vil handle uavhengig for å gjennomgå dataene. Dersom det er sikkerhetsproblemer knyttet til en eller flere av disse gruppene, kan styret velge å identifisere de faktiske behandlingsgruppene ved tilgang til randomiseringskodene som opprettholdes av apoteket. Vesentlige bivirkninger vil bli rapportert til IRB, SMB og FDA innen 24 timer.