Vývoj nových léčebných postupů pro Tourettův syndrom: Terapeutické testy s modulátory glutamátergické neurotransmise

Přehled návrhu studie: Cílem této studie je provést krátkodobou studii „proof of concept“ s cílem prověřit bezpečnost, snášenlivost a účinnost riluzolu a D-serinu při léčbě tiků. Každý lék bude hodnocen a porovnán s placebem jako součást randomizovaného, ​​dvojitě zaslepeného, ​​flexibilního dávkového, paralelního, osmitýdenního protokolu, obsahujícího šest týdnů aktivní léčby (D-serin, riluzol nebo placebo). Zúčastní se celkem šedesát pacientů (ve věku 8-17 let) s Tourettovým syndromem nebo chronickými motorickými tiky (kritéria Tourette Syndrome Study Group) se středně těžkými až středně těžkými tiky; riluzol (n=24), D-serin (n=24), placebo (n=12).

Tato studie obsahuje šest týdnů aktivní léčby D-serinem, riluzolem nebo placebem. Rozhodnutí zavést 6týdenní léčebný protokol bylo založeno na následujícím: a) schopnosti postupného zvyšování dávek medikace na týdenní bázi během prvních pěti týdnů na dávky příznivé u jiných stavů; b) trvání léčby podobné té, která se používá v jiných studiích léčby modulující glutamát; a c) časové období nezbytné k identifikaci léčebného účinku u mírnějších neneuroleptických léků potlačujících tik, jako je klonidin. Zdůrazňujeme, že se jedná o krátkodobou, důkaz koncepční studie pro riluzol a D-serin v léčbě tiků. Specifické otázky, jako je dlouhodobá trvanlivost příznivých účinků, potenciální dlouhodobé vedlejší účinky a srovnání s nelékovými intervencemi, jsou důležité, ale nejsou předmětem této pilotní studie.

Studie začne screeningovým hodnocením, aby se zajistilo, že každý subjekt splňuje všechna kritéria způsobilosti, a aby se subjekty mohly seznámit s našimi postupy hodnocení. Randomizace léků obsažených v podobných kapslích proběhne při základní návštěvě a provádí ji člen týmu Research Pharmacy. Pacienti budou hodnoceni na začátku léčby, mají přímá formální plánovaná hodnocení na konci 2., 4. a 6. týdne léčby (+ 2 dny), mají telefonická hodnocení na konci 1., 3. a 5. týdne léčby (+ 2 dny) a poslední návštěva v 8 týdnech. Primárním výsledným měřítkem je účinná suprese tiků, jak je určeno rozdílem ve skóre subškály Total Tic (TTS) Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) na začátku a po 6 týdnech. Sekundární výsledná měření budou zahrnovat změnu od výchozího a 6týdenního skóre pro celkové skóre YGTSS, Globální klinický dojem – zlepšení (CGI-I) a Globální dojem zlepšení pacienta (PGI-I). Sekundární výsledek obsedantně-kompulzivního chování bude měřen změnami v dětské Yaleově-Brownově obsedantně-kompulzivní škále (CY-BOCS). Bezpečnostní opatření budou zahrnovat použití rozšířené Pittsburghské stupnice vedlejších účinků upravené tak, aby zahrnovala vedlejší účinky riluzolu a D-serinu, výskyt nežádoucích účinků, měření vitálních funkcí (TK, puls) a tělesné hmotnosti, fyzikální vyšetření, laboratorní studie (komplexní metabolický panel (CMP), kompletní krevní obraz (CBC), plazmatické aminokyseliny a analýza moči, DuPaul ADHD Rating Scale, Child Depression Inventory-Short version (CDI-S) a Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC) ). Výbor pro monitorování bezpečnosti léčiv složený ze tří klinických vědců se zkušenostmi s farmakologickými studiemi se bude scházet čtvrtletně, aby tuto studii posoudil.

1. Studijní populace:

a) Nábor: Subjekty s TS/CMT (věk 8-17 let) budou rekrutovány z kliniky Touretteova syndromu v nemocnici Johns Hopkins Hospital az ordinace dětské psychiatrie.

Pacienti s TS/CMT budou kandidáty pro tuto studii, pokud: 1) nejsou naivní léky na potlačení tiků; 2) nejsou v současné době na léčbě TS (bez léků po dobu alespoň tří týdnů); nebo 3) pokud podle úsudku zkoušejících (Dr. Singer a Grados) nejsou adekvátně léčeni pomocí současné terapie (předepsané na dobu delší než jeden měsíc) a jsou ochotni udržovat konstantní dávku během celého protokolu. Domníváme se, že omezení studie pouze na „bezdrogové“ subjekty by mělo negativní dopad na nábor. Mnoho jedinců se středně těžkými až těžkými tiky (TTS > 22) dostává léky a podle našeho názoru vyžadující prodloužené snižování dávky a prodloužené intervaly bez léku nejsou v nejlepším zájmu pacienta.

4. Postupy: i) Screeningová návštěva (-3 až -1 týden): Stanovení kritérií diagnostické způsobilosti: anamnéza, kompletní fyzikální vyšetření (hmotnost, srdeční frekvence, krevní tlak, frekvence dýchání); seznámení s postupy hodnocení, hodnotící škály pro: tiky, Yale Global Tic Scale Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), obsedantně-kompulzivní problémy, Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; porucha pozornosti s hyperaktivitou, DuPaul ADHD Rating Scale, deprese, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); a úzkost, multidimenzionální škála úzkosti pro děti (MASC). Bude získán informovaný souhlas a souhlas dítěte. Bude odebrána moč (analýza moči) a krev (komplexní metabolický panel, kompletní krevní obraz a aminokyseliny v plazmě). Ženy, které začaly menstruovat, budou vyšetřeny těhotenským testem z krve. Rodiče budou informováni o výsledcích těchto testů. Pokud je pacientce nepříjemné, že sdělujeme výsledky těhotenského testu jejím rodičům, mohou se rozhodnout, že se této studie nezúčastní.

ii) Základní návštěva (den 0): Bude přezkoumáno stanovení kritérií diagnostické způsobilosti a výsledky studií analýzy krve a moči. Hodnocení bude zahrnovat váhu, srdeční frekvenci, krevní tlak a dechovou frekvenci, fyzikální vyšetření, hodnotící stupnice pro tiky, obsedantně-kompulzivní problémy, ADHD, depresi a úzkost. V rámci základní návštěvy se PI a koordinátor studie setkají s rodičem, aby mu vysvětlili postupy pro titraci dávky, podrobně zhodnotili výsledná opatření a zhodnotili přístupy k podávání léků (např. pozorování dítěte, jak lék polyká bez kousání nebo žvýkání). Po potvrzení způsobilosti ke studii předá Dr. Singer žádost o léky výzkumné lékárně Johns Hopkins Research Pharmacy.

iii) Randomizace (den 0): Počítačem generované nerovnoměrné randomizované schéma bude použito výzkumným lékárníkem v Johns Hopkins Research Pharmacy k přiřazení pacientů k riluzolu, D-serinu nebo placebu. Lékárníkovi přidělující léčbu se prokážou všechny podstatné údaje včetně jména pacienta a čísla studie, věku, hmotnosti a seznamu současně užívaných léků. Subjekty, které již užívají léky, budou rovnoměrně rozděleny mezi léčebné skupiny. Každý z 24 subjektů bude randomizován na riluzol a D-serin a dvanáct na placebo. Léky, balené v podobných kapslích, bude distribuovat The Johns Hopkins Research Pharmacy. Všechny kódy léků budou uchovány výzkumným lékárníkem až do dokončení studie. Všechny studijní léky budou dvojitě zaslepené: zkoušející, koordinátor studie a pacient/rodič si nebudou vědomi přiřazení léčby.

iv) Léčebné skupiny (týdny 1 až 6): Všechny léčebné postupy budou baleny do podobných kapslí. Pacienti obdrží 16denní zásobu léků při základní návštěvě a při 2 a 4týdenních návštěvách. Léky budou podávány první týden každý den (ráno) a poté dvakrát denně (ráno a před spaním).

Každý subjekt bude kontaktován na konci 1., 3. a 5. týdne telefonicky a osobně hodnocen na konci 2., 4., 6. a 8. týdne.

Maximální počet tobolek za den v každé léčebné skupině je pět. Za účelem dosažení tohoto pevného počtu v případě potřeby poskytne společnost Research Pharmacy další lahvičku s kapslemi obsahujícími vhodný lék (viz popisy léků).

Riluzol (Rilutek):

Volba dávkování: Pro srovnání, u dospělých s ALS byl riluzol bezpečný a účinný v dávkách 100 a 200 mg dvakrát denně. V léčebné studii kojenců se spinální svalovou atrofií byla maximální dávka o 10 mg vyšší než dávka 107 mg/m2, např. pro 5 kg dítě, jehož plocha povrchu byla 0,33 m2, byla dávka 35 mg/den. Žádné dítě nemělo žádné změny v laboratorních studiích ani nemělo nežádoucí účinky.

Výběr a načasování dávek pro subjekty: Počáteční dávka riluzolu bude 50 mg po dobu jednoho týdne; podávaná jako jedna kapsle (50) každé ráno. Dávkovací schémata budou flexibilní. Je-li to nutné pro potlačení tiků, bude dávka zvyšována týdně o 50 mg a podávána v dávkách BID. Maximální dávka bude 200 mg/den (podávaná jako 2 tobolky BID). U kteréhokoli jednotlivého subjektu může eskalace dávky probíhat pomaleji nebo může být dávka v případě potřeby snížena. Při 4týdenní návštěvě, pokud Dr. Singer předepíše další zvýšení dávky, lékárna poskytne další lahvičku se 14 kapslemi označenými jako zkoumaný lék, ale obsahující kapsle placeba (P). Během posledního týdne léčby nebudou provedeny žádné změny v dávkování.

D-serin:

Volba dávkování: U člověka je D-serin syntetizován z L-serinu prostřednictvím jednoho enzymatického kroku katalyzovaného enzymem serinovou racemázou. Hladiny D-serinu jsou řízeny aktivitou serinové racemázy, která má nejvyšší expresi v předním mozku. D-serin se v současnosti používá v IND# 71,369 (D Javitt, PI). Tento schválený serin zakoupí Research Pharmacy v Johns Hopkins a zapouzdřený do kapslí obsahujících 250 a 500 mg D-serinu. Stanovená léčebná dávka u výše uvedeného IND je 30 mg/kg/den. U dospělých se schizofrenií a OCD byl D-serin bezpečný a účinný v dávkách 2 gramy denně [Javitt Personal Communication].

Výběr a načasování dávek pro subjekty: Schéma dávkování bude flexibilní s maximální dávkou pro každého subjektu 30 mg/kg/den. Následující tabulka poskytuje příklady subjektů s různou hmotností, které dostávaly zvýšení dávek. U kteréhokoli jednotlivého subjektu může eskalace dávky probíhat pomaleji nebo může být dávka v případě potřeby snížena. Při 4týdenní návštěvě, pokud Dr. Singer předepíše další zvýšení dávky, lékárna poskytne další lahvičku tobolek označených jako zkoumaný lék, ale obsahující buď 250 (A) nebo 500 (B) mg tablety D-serinu nebo placebo (P); obsah tobolky se určí podle hmotnosti pacienta (viz níže). Během posledního týdne léčby nebudou provedeny žádné změny v dávkování.

Placebo:

Placebo tablety budou formulovány ve vzhledově podobných kapslích. Při 4týdenní návštěvě, pokud Dr. Singer předepíše další zvýšení dávky, lékárna poskytne další lahvičku se 14 tobolkami označenými jako zkoumaný lék, ale obsahující další tobolky placeba (P).

Compliance: Aby bylo možné posoudit dodržování medikace, budou subjekty a rodiče v každém bodě hodnocení (telefonicky a návštěva) požádáni o jejich dodržování. Subjekty budou muset při každé návštěvě vrátit své lahvičky s léky a Dr. Singer ověří, zda počet tablet vrácených subjektem odpovídá předepsanému příjmu. Compliance je definována jako užívání >80 % až <120 % předepsaných dávek.

vi) Souběžná medikace: Při každé návštěvě pacienta (výchozí stav, 2, 4 a 6 týdnů) bude pacient/rodič požádán, aby uvedl názvy všech předepsaných léků, volně prodejných nebo bylinných přípravků použitých od poslední návštěvy.

vii) Snižování medikace: Po dokončení 6týdenní léčebné fáze bude medikace snižována během desetidenního období; snížení jedné kapsle každý druhý den. Poločas riluzolu je 12 hodin.

viii) Sledování a řízení po intervenci (konec týdne 8) Do konce týdne 8 bude subjekt zcela bez studijní medikace. Vzhledem k tomu, že po dokončení protokolu nelze ve studijních medikacích pokračovat, bude tato návštěva zčásti věnována zavedení průběžné péče a léčby. Všem subjektům bude nabídnuta průběžná péče, léčba a sledování u Dr. Singera z Johns Hopkins. Pokud subjekt již má ošetřujícího lékaře, bude Dr. Singer k dispozici pro poskytování konzultačních služeb. Zkoušející ani subjekty neobdrží informace o experimentálním přiřazení léčiva, dokud nebude dokončena celá studie.

ix) Hodnocení: Toto je 8týdenní studie (6 týdnů léčby, 2 týdny postupné snižování). Telefonické vyhodnocení provede Dr. Singer na konci 1., 3. a 5. týdne. Při každém telefonickém kontaktu bude diskutována klinická odpověď, možné nežádoucí účinky, kompliance s léky a úprava medikace. Každý subjekt bude mít přímé hodnocení od Dr. Singera na začátku a na konci týdne 2, 4, 6 a 8. Tato hodnocení budou zahrnovat počet pilulek (kromě výchozí hodnoty), aby byla zajištěna shoda a bezpečnostní opatření včetně fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí (TK, srdeční frekvence), hmotnosti, studií krve a moči a hodnocení vedlejších účinků pomocí Pittsburghské stupnice vedlejších účinků. Dr. Grados, zaslepený hodnotitel výsledků, bude spravovat a vyhodnocovat výsledky měření při každé z návštěv subjektu (základní stav, konec 2., 4., 6. týdne).

x) Pravidla pro předčasné ukončení: Subjekty mohou být ze studie kdykoli vyřazeny podle uvážení subjektu, lékaře primární péče nebo Dr. Singera.

1. Dr. Singer může rozhodnout, že předmět by měl být stažen. Toto rozhodnutí může být učiněno z důvodu nepříznivého účinku, abnormálních laboratorních hodnot nebo nedodržení protokolu studie.
2. Subjekt nebo jeho osobní lékař žádá o stažení subjektu.
3. Subjekt z jakéhokoli důvodu vyžaduje léčbu jiným terapeutickým činidlem, které by mohlo být v rozporu s použitím riluzolu nebo D-serinu nebo si stěžuje na nepřijatelné vedlejší účinky.
4. Rada pro monitorování bezpečnosti léčiv (SMB). Povinností SMB je poskytovat doporučení PI ohledně medikace a předčasného ukončení studie z bezpečnostních důvodů. SMB bude odpovědná za čtvrtletní revizi údajů souvisejících s nepříznivými klinickými zkušenostmi a za zajištění dodržování bezpečnostních standardů v průběhu klinického hodnocení. Ve správní radě budou sloužit tři kliničtí vědci, znalí provádění klinických studií, členové fakulty na plný úvazek přilehlého institutu Kennedy Krieger, kteří nejsou pod vlivem ředitele dětské neurologie Johnse Hopkinse: dětští neurologové Dr. Gerald Raymond a Sakku Naidu a Dr Bruce Shapiro, neurovývojový pediatr.

Koordinátor výzkumu za asistence statistika připraví data pro čtvrtletní kontrolu ze strany SMB z dat uložených na zabezpečeném počítači. SMB bude při kontrole údajů jednat nezávisle. Pokud existuje nějaké bezpečnostní riziko související s jednou nebo více z těchto skupin, může se rada rozhodnout identifikovat skutečné léčebné skupiny přístupem k randomizačním kódům, které udržuje lékárna. Významné nežádoucí příhody budou hlášeny IRB, SMB a FDA do 24 hodin.