Utveckla nya behandlingar för Tourettes syndrom: Terapeutiska försök med modulatorer av glutamaterg neurotransmission

Studiens designöversikt: Målet med denna studie är att utföra en kortsiktig proof of concept-studie för att undersöka säkerheten, tolerabiliteten och effekten av riluzol och D-serin vid behandling av tics. Varje medicin kommer att utvärderas och jämföras med placebo som en del av en randomiserad, dubbelblind, flexibel dos, parallell, åtta veckors protokoll, innehållande sex veckors aktiv behandling (D-serin, riluzol eller placebo). Totalt sextio patienter (ålder 8-17 år) med Tourettes syndrom eller kroniska motoriska tics (kriterier för Tourette Syndrome Study Group) som har måttliga till måttligt svåra tics kommer att delta; riluzol (n=24), D-serin (n=24), placebo (n=12).

Denna studie innehåller sex veckors aktiv behandling med D-serin, riluzol eller placebo. Beslutet att implementera ett 6-veckors behandlingsprotokoll baserades på följande: a) förmågan att gradvis öka doser av läkemedel på veckobasis under de första fem veckorna till doser som är fördelaktiga vid andra tillstånd; b) en behandlingsvaraktighet liknande den som används i andra glutamatmodulerande behandlingsstudier; och c) en tidsperiod som är nödvändig för att identifiera en behandlingseffekt i mildare icke-neuroleptiska läkemedelsdämpande läkemedel såsom klonidin. Vi betonar att detta är en kortsiktig proof of concept-studie för riluzol och D-serin vid behandling av tics. Specifika frågor som långsiktig hållbarhet av fördelaktiga effekter, potentiella långsiktiga biverkningar och jämförelser med icke-läkemedelsinterventioner är viktiga, men inte ett fokus för denna pilotstudie.

Studien kommer att inledas med en screeningutvärdering för att säkerställa att varje ämne uppfyller alla behörighetskriterier och för att tillåta försökspersoner att bli bekanta med våra bedömningsförfaranden. Randomisering av mediciner som finns i look-alike-kapslar kommer att ske vid baslinjebesöket och utförs av en medlem av Research Pharmacy-personalen. Patienterna kommer att utvärderas vid baslinjen, ha direkta formella schemalagda utvärderingar i slutet av behandlingsveckans 2, 4 och 6 (+ 2 dagar), ha telefonutvärderingar i slutet av behandlingsveckans 1, 3 och 5 (+ 2 dagar) , och ett sista besök vid 8 veckor. Det primära utfallsmåttet är effektiv tic-dämpning som bestäms av skillnaden i total Tic-subskala (TTS)-poäng på Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) vid baslinjen och 6 veckor. Sekundära utfallsmått kommer att inkludera förändringen från baslinjen och 6 veckors poäng för YGTSS totalpoäng, Clinical Global Impression -Improvement (CGI-I) och Patient Global Impression of Improvement (PGI-I). Sekundärt utfall för tvångsmässiga beteenden kommer att mätas genom förändringar i Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS). Säkerhetsåtgärder kommer att omfatta användningen av en utökad Pittsburgh Side Effect Scale modifierad för att inkludera biverkningar av riluzol och D-serin, förekomst av biverkningar, mätning av vitala tecken (BP, puls) och kroppsvikt, fysisk undersökning, laboratoriestudier (omfattande metabolisk panel (CMP), fullständigt blodvärde (CBC), plasmaaminosyror och urinanalys), DuPaul ADHD Rating Scale, Child Depression Inventory-short version (CDI-S) och Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC) ). En styrelse för läkemedelssäkerhet som innehåller tre läkare-forskare med erfarenhet av farmakologiska prövningar kommer att träffas varje kvartal för att granska denna studie.

1. Studiepopulation:

a) Rekrytering: Försökspersoner med TS/CMT (ålder 8-17 år) kommer att rekryteras från Tourettes syndromklinik vid Johns Hopkins Hospital och barnpsykiatri.

Patienter med TS/CMT kommer att vara kandidater för denna studie om: 1) de är tic-undertryckande läkemedelsnaiva; 2) för närvarande inte behandlas för TS (av medicin under minst tre veckor); eller 3) om, enligt utredarnas bedömning (Dr Singer och Grados), de inte hanteras adekvat med hjälp av aktuell terapi (förskriven för mer än en månad) och är villiga att upprätthålla en konstant dos under hela protokollet. Vi tror att en begränsning av studien till att endast omfatta "drogfria" ämnen skulle ha en negativ inverkan på rekryteringen. Många individer med måttligt svåra till svåra tics (TTS > 22) får mediciner och enligt vår uppfattning är det inte i patientens bästa att kräva förlängda nedtrappningar och förlängda läkemedelsfria intervaller.

4. Procedurer: i) Screeningbesök (-3 till -1 veckor): Fastställande av diagnostiska behörighetskriterier: medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning (vikt, hjärtfrekvens, blodtryck, andningsfrekvens); bekantskap med bedömningsförfaranden, betygsskalor för: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), tvångssyndrom, barns Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; uppmärksamhetsbrist hyperaktivitetsstörning, DuPaul ADHD Rating Scale, depression, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); och ångest, Multidimensional Anxiety Scale for Children (MASC). Informerat samtycke och samtycke från barn kommer att erhållas. Urin (urinanalys) och blod (omfattande metabolisk panel, fullständigt blodvärde och plasmaaminosyror) kommer att erhållas. Kvinnor som har börjat få mens kommer att screenas med ett blodgraviditetstest. Föräldrar kommer att få veta resultatet av dessa tester. Om patienten känner sig obekväm med att vi berättar resultatet av graviditetstestet för sina föräldrar, kan de besluta sig för att inte delta i denna studie.

ii) Baslinjebesök (dag 0): Bestämning av diagnostiska behörighetskriterier och resultaten av blod- och urinanalysstudier kommer att granskas. Utvärdering kommer att omfatta vikt, hjärtfrekvens, blodtryck och andningsfrekvens, fysisk undersökning, betygsskalor för tics, tvångssyndrom, ADHD, depression och ångest. Som en del av baslinjebesöket kommer PI och studiekoordinatorn att träffa föräldern för att förklara procedurerna för dostitrering, i detalj granska resultatmåtten och se över tillvägagångssätt för att administrera medicin (t.ex. förse p-piller med vatten eller annan dryck, observera att barnet sväljer medicinen utan att bita eller tugga). Efter bekräftelse av studieberättigande kommer Dr Singer att vidarebefordra en begäran om medicinering till Johns Hopkins Research Pharmacy.

iii) Randomisering (dag 0): Ett datorgenererat ojämnt randomiserat schema kommer att användas av en forskningsapotekare i Johns Hopkins Research Pharmacy för att tilldela patienter riluzol, D-serin eller placebo. Apoteket som gör behandlingsuppdraget kommer att bevisas med alla väsentliga uppgifter inklusive patientnamn och studienummer, ålder, vikt och en lista över samtidiga mediciner. Ämnen som redan behandlas med läkemedel kommer att fördelas jämnt mellan behandlingsgrupperna. Tjugofyra försökspersoner kommer var och en att randomiseras till riluzol och D-serin och tolv till placebo. Läkemedel, förpackade i look-alike-kapslar, kommer att distribueras av The Johns Hopkins Research Pharmacy. Alla läkemedelskoder kommer att bevaras av forskningsfarmaceuten tills studien är klar. All studiemedicinering kommer att vara dubbelblind: utredarna, studiekoordinatorn och patienten/föräldern kommer inte att känna till behandlingsuppdraget.

iv) Behandlingsgrupper (vecka 1 till 6): Alla behandlingar kommer att förpackas i likadana kapslar. Patienterna kommer att få en 16-dagars leverans av medicin vid baslinjebesöket och vid 2 och 4 veckors besök. Läkemedel kommer att administreras under den första veckan på en qdag-basis (morgon) och därefter på ett schema två gånger om dagen (morgon och läggdags).

Varje ämne kommer att kontaktas i slutet av veckorna 1, 3 och 5 per telefon och utvärderas personligen i slutet av veckorna 2, 4, 6 och 8.

Det maximala antalet kapslar per dag i varje behandlingsgrupp är fem. För att uppnå detta fasta antal, om nödvändigt, kommer Research Pharmacy att tillhandahålla ytterligare en injektionsflaska med kapslar som innehåller lämplig medicin (se läkemedelsbeskrivningar).

Riluzole (Rilutek):

Val av dos: Som referens, hos vuxna med ALS, var riluzol säkert och effektivt i doser på 100 och 200 mg två gånger dagligen. I en behandlingsstudie av spädbarn med spinal muskelatrofi var den maximala dosen 10 mg högre än en 107 mg/m2 dos, t.ex. för ett 5 kg barn vars yta var 0,33 m2, dosen var 35 mg/dag. Inget barn hade några förändringar i laboratoriestudier eller hade negativa effekter.

Val och tidpunkt för doser för försökspersoner: Startdosen av riluzol kommer att vara 50 mg under en vecka; administreras som en kapsel (50) varje morgon. Doseringsscheman kommer att vara flexibla. Om det behövs för tic-dämpning, kommer dosen att ökas varje vecka med 50 mg och ges två gånger dagligen. Den maximala dosen kommer att vara 200 mg/dag (administrerad som 2 kapslar två gånger dagligen). Hos vilken enskild individ som helst kan dosökningen fortskrida långsammare, eller dosen kan reduceras vid behov. Vid 4 veckors besök, om en ytterligare dosökning ordineras av Dr Singer, kommer apoteket att tillhandahålla ytterligare en injektionsflaska med 14 kapslar märkta som studieläkemedel, men som innehåller placebo (P) kapslar. Inga förändringar i dosering kommer att göras under den sista veckan av behandlingen.

D-serin:

Val av dosering: Hos människa syntetiseras D-serin från L-serin via ett enzymsteg som katalyseras av enzymet serinracemas. Nivåer av D-serin kontrolleras av aktiviteten av serinracemas, det senare har det högsta uttrycket i framhjärnan. D-serin används för närvarande i IND# 71 369 (D Javitt, PI). Detta godkända serin kommer att köpas av Research Pharmacy på Johns Hopkins och inkapslas i kapslar innehållande 250 och 500 mg D-serin. Den etablerade behandlingsdosen i ovannämnda IND är 30 mg/kg/dag. Hos vuxna med schizofreni och OCD var D-serin säkert och effektivt i doser på 2 gram per dag [Javitt Personal Communication].

Val och tidpunkt för doser för försökspersoner: Dosschemat kommer att vara flexibelt med en maximal dos för varje försöksperson som är 30 mg/kg/dag. Följande tabell ger exempel på försökspersoner med olika vikter som får ökade doser. Hos vilken enskild individ som helst kan dosökningen fortskrida långsammare, eller dosen kan reduceras vid behov. Vid 4 veckors besök, om en ytterligare dosökning ordineras av Dr Singer, kommer apoteket att tillhandahålla ytterligare en injektionsflaska med kapslar märkta som studieläkemedel, men som innehåller antingen 250 (A) eller 500 (B) mg tabletter av D-serin eller placebo (P); kapselinnehållet bestäms av patientens vikt (se nedan). Inga förändringar i dosering kommer att göras under den sista veckan av behandlingen.

Placebo:

Placebotabletter kommer att formuleras i kapslar som ser likadana ut. Vid 4 veckors besök, om en ytterligare dosökning ordineras av Dr Singer, kommer apoteket att tillhandahålla ytterligare en injektionsflaska med 14 kapslar märkta som studieläkemedel, men som innehåller ytterligare placebo (P) kapslar.

Efterlevnad: För att bedöma överensstämmelse med läkemedel kommer försökspersoner och föräldrar att tillfrågas vid varje utvärderingspunkt (telefon och besök) om deras efterlevnad. Försökspersonerna kommer att behöva lämna tillbaka sina medicinflaskor vid varje besök och Dr Singer kommer att verifiera om antalet tabletter som returneras av försökspersonen motsvarar det föreskrivna intaget. Compliance definieras som att ta >80% till <120% av de ordinerade doserna.

vi) Samtidig medicinering: Vid varje patientbesök (baslinje, 2, 4 och 6 veckor) kommer patienten/föräldern att bli ombedd att ange namnen på eventuella ordinerade mediciner, receptfria eller örtpreparat som använts sedan det senaste besöket.

vii) Läkemedelsnedskärning: Vid slutförandet av den 6 veckor långa behandlingsfasen kommer medicineringen att avta under en tiodagarsperiod; minskning av en kapsel varannan dag. Halveringstiden för riluzol är 12 timmar.

viii) Post-intervention (slutet av vecka 8) uppföljning och hantering I slutet av vecka 8 kommer försökspersonen att vara helt borta från studiemedicinen. Eftersom studieläkemedel inte kan fortsätta efter att protokollet har slutförts kommer detta besök delvis att ägnas åt att etablera pågående vård och behandling. Alla ämnen kommer att erbjudas löpande vård, behandling och uppföljning med Dr Singer på Johns Hopkins. Om försökspersonen redan har en behandlande läkare, kommer Dr Singer att vara tillgänglig för att tillhandahålla konsulttjänster. Varken utredarna eller försökspersonerna kommer att få information om den experimentella läkemedelstilldelningen förrän hela studien har slutförts.

ix) Utvärderingar: Detta är en 8-veckors studie (6 veckors behandling, 2 veckors nedtrappning). Telefonutvärderingar kommer att utföras av Dr Singer i slutet av vecka 1, 3 och 5. Vid varje telefonkontakt diskuteras kliniskt svar, möjliga biverkningar, läkemedelsefterlevnad och läkemedelsjustering. Varje ämne kommer att ha direkta utvärderingar av Dr Singer vid baslinjen och slutet av vecka 2, 4, 6 och 8. Dessa utvärderingar kommer att inkludera ett antal piller (förutom baseline) för att säkerställa överensstämmelse och säkerhetsåtgärder inklusive fysisk undersökning, vitala tecken (BP, hjärtfrekvens), vikt-, blod- och urinstudier och bedömning av biverkningar med hjälp av Pittsburghs biverkningsskala. Dr Grados, en förblindad resultatutvärderare, kommer att administrera och bedöma resultatmåtten vid varje försökspersons besök (baslinje, slutet av veckorna 2, 4, 6).

x) Regler för tidig stopp: Försökspersoner kan när som helst dras tillbaka från studien efter försökspersonens, primärvårdsläkarens eller Dr Singer's gottfinnande.

1. Dr Singer kan besluta att ämnet ska dras tillbaka. Detta beslut kan fattas på grund av en negativ effekt, onormala laboratorievärden eller en underlåtenhet att följa studieprotokollet.
2. Försökspersonen eller hans/hennes personliga läkare begär att försökspersonen dras tillbaka.
3. Patienten behöver av någon anledning behandling med ett annat terapeutiskt medel som kan komma i konflikt med användningen av riluzol eller D-serin eller klagar över oacceptabla biverkningar.
4. En övervakningsnämnd för drogsäkerhet (SMB). SMB:s uppgift är att ge rekommendationer till PI angående medicineringsfrågor och för tidig avslutning av studien av säkerhetsskäl. SMB kommer att ansvara för den kvartalsvisa granskningen av data relaterade till negativa kliniska erfarenheter och för att säkerställa att säkerhetsstandarder upprätthålls under hela den kliniska prövningen. Tre kliniker-forskare, kunniga i utförandet av kliniska prövningar, medlemmar av heltidsfakulteten vid det intilliggande Kennedy Krieger Institute, och inte under inflytande av Johns Hopkins Director of Pediatric Neurology, kommer att sitta i styrelsen: Pediatriska neurologer Dr's Gerald Raymond och Sakku Naidu och Dr Bruce Shapiro, en neurodevelopmental barnläkare.

Forskningskoordinatorn, med hjälp av statistikern, kommer att förbereda data för den kvartalsvisa granskningen av SMB från data lagrade på en säker dator. SMB kommer att agera oberoende för att granska uppgifterna. Om det finns några säkerhetsproblem relaterade till en eller flera av dessa grupper, kan styrelsen välja att identifiera de faktiska behandlingsgrupperna genom tillgång till de randomiseringskoder som förs av apoteket. Signifikanta biverkningar kommer att rapporteras till IRB, SMB och FDA inom 24 timmar.