Desenvolvimento de novos tratamentos para a síndrome de Tourette: ensaios terapêuticos com moduladores da neurotransmissão glutamatérgica

Visão geral do desenho do estudo: O objetivo deste estudo é realizar um estudo de prova de conceito de curto prazo para examinar a segurança, tolerabilidade e eficácia do riluzol e D-serina no tratamento de tiques. Cada medicamento será avaliado e comparado ao placebo como parte de um protocolo randomizado, duplo-cego, de dose flexível, paralelo, de oito semanas, contendo seis semanas de tratamento ativo (D-serina, riluzol ou placebo). Um total de sessenta pacientes (8-17 anos de idade) com síndrome de Tourette ou tiques motores crônicos (critérios do Grupo de Estudo da Síndrome de Tourette) com tiques moderados a moderadamente graves participarão; riluzol (n=24), D-serina (n=24), placebo (n=12).

Este estudo contém seis semanas de tratamento ativo com D-serina, riluzol ou placebo. A decisão de implementar um protocolo de tratamento de 6 semanas baseou-se no seguinte: a) a capacidade de aumentar gradualmente as doses da medicação semanalmente durante as primeiras cinco semanas para dosagens benéficas em outras condições; b) uma duração de tratamento semelhante à utilizada em outros estudos de tratamento modulador de glutamato; e c) um período de tempo necessário para identificar um efeito de tratamento em medicamentos supressores de tiques não neurolépticos mais leves, como a clonidina. Ressaltamos que este é um estudo de prova de conceito de curto prazo para riluzol e D-serina no tratamento de tiques. Questões específicas, como durabilidade a longo prazo de efeitos benéficos, potenciais efeitos colaterais a longo prazo e comparações com intervenções não medicamentosas são importantes, mas não são o foco deste estudo piloto.

O estudo começará com uma avaliação de triagem para garantir que cada sujeito satisfaça todos os critérios de elegibilidade e para permitir que os sujeitos se familiarizem com nossos procedimentos de avaliação. A randomização de medicamentos contidos em cápsulas semelhantes ocorrerá na visita inicial e será realizada por um membro da equipe da Farmácia de Pesquisa. Os pacientes serão avaliados no início do estudo, terão avaliações agendadas formais diretas no final da semana de tratamento 2, 4 e 6 (+ 2 dias), terão avaliações por telefone no final da semana de tratamento 1, 3 e 5 (+ 2 dias) , e uma visita final em 8 semanas. A medida de resultado primário é a supressão efetiva de tiques, conforme determinado pela diferença nas pontuações da subescala Total de Tic (TTS) da Escala Global de Gravidade de Tic de Yale (YGTSS) no início e 6 semanas. As medidas de resultados secundários incluirão a alteração das pontuações iniciais e de 6 semanas para a pontuação total do YGTSS, a Impressão Clínica Global - Melhora (CGI-I) e a Impressão Global de Melhora do Paciente (PGI-I). O resultado secundário para comportamentos obsessivo-compulsivos será medido por mudanças na Escala Obsessiva-Compulsiva de Yale-Brown para Crianças (CY-BOCS). As medidas de segurança incluirão o uso de uma Escala de Efeitos Colaterais expandida de Pittsburgh modificada para incluir efeitos colaterais de riluzol e D-serina, incidência de eventos adversos, medição de sinais vitais (PA, pulso) e peso corporal, exame físico, estudos laboratoriais (abrangentes painel metabólico (CMP), hemograma completo (CBC), aminoácidos plasmáticos e análise de urina), DuPaul ADHD Rating Scale, Child Depression Inventory-versão curta (CDI-S) e Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC ). Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Medicamentos contendo três cientistas clínicos com experiência em ensaios farmacológicos se reunirá trimestralmente para revisar este estudo.

1. População do estudo:

a) Recrutamento: Indivíduos com TS/CMT (idades de 8 a 17 anos) serão recrutados na Clínica de Síndrome de Tourette no Hospital Johns Hopkins e na clínica de psiquiatria infantil.

Os pacientes com TS/CMT serão candidatos a este estudo se: 1) não usarem drogas supressoras de tiques; 2) não estão atualmente em tratamento para ST (sem medicamentos por pelo menos três semanas); ou 3) se, na opinião dos Investigadores (Dr. Singer e Grados), eles não forem adequadamente controlados com a terapia atual (prescrita por mais de um mês) e estiverem dispostos a manter uma dose constante durante todo o protocolo. Acreditamos que limitar o estudo para incluir apenas indivíduos "livres de drogas" teria um impacto negativo no recrutamento. Muitos indivíduos com tiques moderadamente graves a graves (TTS > 22) estão recebendo medicamentos e, em nossa opinião, exigir reduções prolongadas e intervalos prolongados sem drogas não são do interesse do paciente.

4. Procedimentos: i) Visita de triagem (- 3 a -1 semanas): Determinação dos critérios de elegibilidade de diagnóstico: histórico médico, exame físico completo (peso, frequência cardíaca, pressão arterial, frequência respiratória); familiarização com procedimentos de avaliação, escalas de avaliação para: tiques, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), problemas obsessivo-compulsivos, Children's Yale-Brown Obsessive Compulsion Scale (CY-BOCS) ; transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, DuPaul ADHD Rating Scale, depressão, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); e ansiedade, a Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças (MASC). O consentimento informado e o assentimento da criança serão obtidos. Urina (análise de urina) e sangue (painel metabólico abrangente, hemograma completo e aminoácidos plasmáticos) serão obtidos. As mulheres que começaram a menstruar serão rastreadas com um teste de gravidez de sangue. Os pais serão informados dos resultados desses testes. Se a paciente se sentir desconfortável em contarmos os resultados do teste de gravidez para seus pais, eles podem decidir não participar deste estudo.

ii) Visita inicial (dia 0): A determinação dos critérios de elegibilidade de diagnóstico e os resultados dos estudos de análise de sangue e urina serão revisados. A avaliação incluirá peso, frequência cardíaca, pressão arterial e frequência respiratória, exame físico, escalas de classificação para tiques, problemas obsessivo-compulsivos, TDAH, depressão e ansiedade. Como parte da visita inicial, o PI e o Coordenador do Estudo se reunirão com os pais para explicar os procedimentos de titulação da dose, revisar em detalhes as medidas de resultado e revisar as abordagens para administrar medicamentos (por exemplo, fornecer água ou outra bebida ao comprimido, observar a criança engolir o medicamento sem morder ou mastigar). Após a confirmação da elegibilidade para o estudo, o Dr. Singer encaminhará uma solicitação de medicamento para a Farmácia de Pesquisa Johns Hopkins.

iii) Randomização (Dia 0): Um esquema randomizado desigual gerado por computador será usado por um farmacêutico pesquisador na Farmácia de Pesquisa Johns Hopkins para atribuir aos pacientes riluzol, D-serina ou placebo. O farmacêutico que designa o tratamento será comprovado com todos os dados essenciais, incluindo nome do paciente e número do estudo, idade, peso e uma lista de medicamentos concomitantes. Os indivíduos que já tomam medicamentos serão distribuídos igualmente entre os grupos de tratamento. Vinte e quatro indivíduos cada um serão randomizados para riluzol e D-serina e doze para placebo. Medicamentos, embalados em cápsulas semelhantes, serão distribuídos pela The Johns Hopkins Research Pharmacy. Todos os códigos de medicamentos serão retidos pelo farmacêutico pesquisador até a conclusão do estudo. Todos os medicamentos do estudo serão duplo-cegos: os Investigadores, o Coordenador do Estudo e o paciente/pais não estarão cientes da designação do tratamento.

iv) Grupos de tratamento (semanas 1 a 6): Todos os tratamentos serão embalados em cápsulas semelhantes. Os pacientes receberão um suprimento de medicação para 16 dias na visita inicial e nas visitas de 2 e 4 semanas. Os medicamentos serão administrados na primeira semana em uma base qdia (manhã) e depois em uma programação duas vezes ao dia (manhã e hora de dormir).

Cada sujeito será contatado no final das semanas 1, 3 e 5 por telefone e avaliado pessoalmente no final das semanas 2, 4, 6 e 8.

O número máximo de cápsulas por dia em cada grupo de tratamento é cinco. Para atingir esse número fixo, se necessário, a Farmácia de Pesquisa fornecerá um frasco adicional de cápsulas contendo o medicamento adequado (consulte a descrição dos medicamentos).

Riluzol (Rilutek):

Seleção da dosagem: Para referência, em adultos com ELA, o riluzol foi seguro e eficaz nas dosagens de 100 e 200 mg duas vezes ao dia. Em um estudo de tratamento de lactentes com atrofia muscular espinhal, a dosagem máxima foi 10 mg maior do que uma dose de 107 mg/m2, por exemplo, para uma criança de 5 kg cuja área de superfície era de 0,33 m2, a dose foi de 35 mg/dia. Nenhuma criança apresentou qualquer alteração nos exames laboratoriais ou apresentou efeitos adversos.

Seleção e tempo das doses para os indivíduos: A dose inicial de riluzol será de 50 mg por uma semana; administrado como uma cápsula (50) todas as manhãs. Os esquemas de dosagem serão flexíveis. Se necessário para a supressão de tiques, a dose será aumentada semanalmente em 50 mg e administrada em doses BID. A dose máxima será de 200 mg/dia (administrada em 2 cápsulas BID). Em qualquer sujeito individual, o escalonamento da dose pode prosseguir mais lentamente ou a dose pode ser reduzida, se necessário. Na visita de 4 semanas, se um aumento de dosagem adicional for prescrito pelo Dr. Singer, a farmácia fornecerá um frasco adicional de 14 cápsulas rotuladas como medicamento do estudo, mas contendo cápsulas de placebo (P). Nenhuma alteração na dosagem será feita durante a última semana de tratamento.

D-serina:

Seleção da dosagem: No homem, a D-serina é sintetizada a partir da L-serina por meio de uma etapa enzimática catalisada pela enzima serina racemase. Os níveis de D-serina são controlados pela atividade da serina racemase, sendo esta última a de maior expressão no prosencéfalo. A D-serina está sendo usada atualmente no IND# 71.369 (D Javitt, PI). Esta serina aprovada será comprada pela Farmácia de Pesquisa da Johns Hopkins e encapsulada em cápsulas contendo 250 e 500 mg de D-serina. A dose de tratamento estabelecida no referido IND é de 30 mg/kg/dia. Em adultos com esquizofrenia e TOC, a D-serina foi segura e eficaz em dosagens de 2 gramas por dia [Javitt Personal Communication].

Seleção e tempo de doses para indivíduos: O esquema de dosagem será flexível com uma dose máxima para cada indivíduo sendo 30 mg/kg/dia. A Tabela a seguir fornece exemplos de indivíduos de diferentes pesos recebendo aumentos de dosagens. Em qualquer sujeito individual, o escalonamento da dose pode prosseguir mais lentamente ou a dose pode ser reduzida, se necessário. Na visita de 4 semanas, se um aumento de dosagem adicional for prescrito pelo Dr. placebo (P); conteúdo da cápsula a ser determinado pelo peso do paciente (ver abaixo). Nenhuma alteração na dosagem será feita durante a última semana de tratamento.

Placebo:

Os comprimidos de placebo serão formulados em cápsulas semelhantes. Na visita de 4 semanas, se um aumento de dosagem adicional for prescrito pelo Dr. Singer, a farmácia fornecerá um frasco adicional de 14 cápsulas rotuladas como medicamento do estudo, mas contendo cápsulas de placebo (P) adicionais.

Cumprimento: Para avaliar o cumprimento da medicação, os indivíduos e os pais serão questionados em cada ponto de avaliação (telefone e visita) sobre o seu cumprimento. Os indivíduos serão solicitados a devolver seus frascos de medicação em cada visita e o Dr. Singer verificará se o número de comprimidos devolvidos pelo indivíduo corresponde à ingestão prescrita. A adesão é definida como tomar >80% a <120% das doses prescritas.

vi) Medicação concomitante: Em cada visita do paciente (linha de base, 2, 4 e 6 semanas), o paciente/pai será solicitado a fornecer os nomes de quaisquer medicamentos prescritos, sem receita ou preparações à base de ervas usadas desde a última visita.

vii) Redução gradual da medicação: Ao final da fase de tratamento de 6 semanas, a medicação será reduzida ao longo de um período de dez dias; redução de uma cápsula em dias alternados. A meia-vida do riluzol é de 12 horas.

viii) Acompanhamento e gerenciamento pós-intervenção (final da semana 8) No final da semana 8, o sujeito estará completamente sem a medicação do estudo. Uma vez que os medicamentos do estudo não podem ser continuados após a conclusão do protocolo, esta visita será, em parte, dedicada ao estabelecimento de cuidados e tratamento contínuos. Todos os indivíduos receberão cuidados, tratamento e acompanhamento contínuos com o Dr. Singer no Johns Hopkins. Se o sujeito já tiver um médico assistente, o Dr. Singer estará disponível para fornecer serviços consultivos. Nem os investigadores nem os sujeitos receberão informações sobre a atribuição da droga experimental até que todo o estudo tenha sido concluído.

ix) Avaliações: Este é um estudo de 8 semanas (tratamento de 6 semanas, redução gradual de 2 semanas). As avaliações por telefone serão realizadas pelo Dr. Singer no final das semanas 1,3 e 5. A cada contato telefônico serão discutidos a resposta clínica, possíveis efeitos colaterais, adesão medicamentosa e ajuste da medicação. Cada sujeito terá avaliações diretas do Dr. Singer na linha de base e no final das semanas 2, 4, 6 e 8. Essas avaliações incluirão uma contagem de pílulas (exceto linha de base) para garantir conformidade e medidas de segurança, incluindo exame físico, sinais vitais (PA, frequência cardíaca), peso, estudos de sangue e urina e avaliação de efeitos colaterais usando a escala de efeitos colaterais de Pittsburgh. O Dr. Grados, um avaliador de resultados cego, administrará e pontuará as medidas de resultados em cada uma das visitas do sujeito (linha de base, final das semanas 2, 4, 6).

x) Regras de interrupção antecipada: Os participantes podem ser retirados do estudo a qualquer momento, a critério do participante, do médico de cuidados primários ou do Dr. Singer.

1. O Dr. Singer pode decidir que o assunto deve ser retirado. Essa decisão pode ser tomada devido a um efeito adverso, valores laboratoriais anormais ou falha no cumprimento do protocolo do estudo.
2. O sujeito ou seu médico pessoal solicita que o sujeito seja retirado.
3. O sujeito, por qualquer motivo, requer tratamento com outro agente terapêutico que possa entrar em conflito com o uso de riluzol ou D-serina ou reclama de efeitos colaterais inaceitáveis.
4. Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Medicamentos (SMB). O dever do SMB é fornecer recomendações ao PI sobre questões de medicação e término prematuro do estudo por motivos de segurança. O SMB será responsável pela revisão trimestral dos dados relacionados a experiências clínicas adversas e por garantir que os padrões de segurança sejam mantidos durante todo o ensaio clínico. Três cientistas clínicos, conhecedores da realização de ensaios clínicos, membros do corpo docente em tempo integral do adjacente Kennedy Krieger Institute e não sob a influência do Diretor de Neurologia Pediátrica da Johns Hopkins, servirão no Conselho: Neurologistas pediátricos Dr. Raymond e Sakku Naidu e Dr. Bruce Shapiro, um pediatra de neurodesenvolvimento.

O Coordenador de Pesquisa, com a ajuda do Estatístico, preparará os dados para a revisão trimestral do SMB a partir dos dados armazenados em um computador seguro. O SMB agirá de forma independente para revisar os dados. Se houver qualquer preocupação de segurança relacionada a um ou mais desses grupos, o Conselho pode optar por identificar os grupos de tratamento reais por meio do acesso aos códigos de randomização mantidos pela farmácia. Eventos adversos significativos serão relatados ao IRB, SMB e FDA dentro de 24 horas.