Uusien hoitojen kehittäminen Touretten oireyhtymään: terapeuttiset kokeet glutamatergisen neurotransmission modulaattoreiden kanssa

Tutkimussuunnitelman yleiskatsaus: Tämän tutkimuksen tavoitteena on suorittaa lyhytaikainen, proof of concept -tutkimus, jossa tutkitaan rilutsolin ja D-seriinin turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa tikkien hoidossa. Jokainen lääkitys arvioidaan ja sitä verrataan lumelääkkeeseen osana satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, joustavaa annostusta, rinnakkaista, kahdeksan viikon mittaista protokollaa, joka sisältää kuusi viikkoa aktiivista hoitoa (D-seriini, rilutsoli tai lumelääke). Yhteensä kuusikymmentä potilasta (ikä 8-17 vuotta), joilla on Touretten oireyhtymä tai krooninen motorinen tic (Tourette Syndrome Study Groupin kriteerit), joilla on kohtalainen tai kohtalaisen vaikea tics; rilutsoli (n=24), D-seriini (n=24), lumelääke (n=12).

Tämä tutkimus sisältää kuusi viikkoa aktiivista hoitoa D-seriinillä, rilutsolilla tai plasebolla. Päätös 6 viikon hoitoprotokollan toteuttamisesta perustui seuraaviin seikkoihin: a) kyky asteittain nostaa lääkitysannoksia viikoittain ensimmäisen viiden viikon aikana muissa olosuhteissa hyödyttäviin annoksiin; b) hoidon kesto on samanlainen kuin muissa glutamaattia moduloivassa hoitotutkimuksessa käytetty; ja c) ajanjakso, joka on tarpeen hoitovaikutuksen tunnistamiseksi lievissä ei-neuroleptisissä tic-suppressoivissa lääkkeissä, kuten klonidiinissa. Korostamme, että tämä on lyhytaikainen todiste rilutsolin ja D-seriinin konseptitutkimuksesta tikkien hoidossa. Erityiset kysymykset, kuten hyödyllisten vaikutusten pitkäkestoisuus, mahdolliset pitkän aikavälin sivuvaikutukset ja vertailut muihin kuin lääkkeisiin, ovat tärkeitä, mutta eivät tämän pilottitutkimuksen painopisteitä.

Tutkimus alkaa seulonta-arvioinnilla, jotta varmistetaan, että jokainen tutkittava täyttää kaikki kelpoisuusvaatimukset ja jotta koehenkilöt voivat tutustua arviointimenettelyihimme. Samankaltaisten kapseleiden sisältämien lääkkeiden satunnaistaminen tapahtuu lähtötilanteessa, ja sen suorittaa Tutkimusapteekin henkilökunnan jäsen. Potilaat arvioidaan lähtötilanteessa, heillä on suorat viralliset ajoitetut arvioinnit hoitoviikon 2, 4 ja 6 lopussa (+ 2 päivää), puhelinarvioinnit hoitoviikon 1, 3 ja 5 lopussa (+ 2 päivää) ja viimeinen käynti 8 viikon kohdalla. Ensisijainen tulosmitta on tehokas tic-suppressio, joka määräytyy Yalen Global Tic -vakavuusasteikon (YGTSS) kokonais-Tic-alaskaalan (TTS) pisteiden eron perusteella lähtötilanteessa ja 6 viikon kuluttua. Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat muutos lähtötasosta ja 6 viikon pisteet YGTSS-kokonaispisteissä, kliinisen globaalin vaikutuksen paraneminen (CGI-I) ja potilaiden kokonaisvaikutelma paranemisesta (PGI-I). Pakko-oireisen käyttäytymisen toissijainen tulos mitataan lasten Yale-Brownin pakko-oireisen asteikon (CY-BOCS) muutoksilla. Turvatoimiin kuuluu laajennetun Pittsburghin sivuvaikutusasteikon käyttö, jota on muutettu sisältämään rilutsolin ja D-seriinin sivuvaikutukset, haittatapahtumien esiintyvyys, elintoimintojen (verenpaine, pulssi) ja painon mittaus, fyysinen tutkimus, laboratoriotutkimukset (kattavat) metabolinen paneeli (CMP), täydellinen verenkuva (CBC), plasman aminohapot ja virtsan analyysi, DuPaul ADHD Rating Scale, Child Depression Inventory -lyhyt versio (CDI-S) ja moniulotteinen ahdistusasteikko lapsille (MASC) ). Lääketurvallisuuden seurantalautakunta, johon kuuluu kolme kliinikot-tieteilijää, joilla on kokemusta farmakologisista tutkimuksista, kokoontuu neljännesvuosittain arvioimaan tätä tutkimusta.

1. Tutkimusväestö:

a) Rekrytointi: Koehenkilöt, joilla on TS/CMT (8–17-vuotiaat), rekrytoidaan Johns Hopkinsin sairaalan Touretten oireyhtymäklinikalta ja lastenpsykiatrian vastaanotosta.

Potilaat, joilla on TS/CMT, ovat ehdokkaita tähän tutkimukseen, jos: 1) he eivät ole naiivi tic-suppressoivia lääkkeitä; 2) eivät ole tällä hetkellä TS-hoidossa (pois lääkkeistä vähintään kolme viikkoa); tai 3) jos tutkijoiden (tohtori Singer ja Grados) arvion mukaan heitä ei hoideta riittävästi nykyisellä hoidolla (määrätty yli kuukauden ajaksi) ja he ovat valmiita ylläpitämään vakioannosta koko tutkimussuunnitelman ajan. Uskomme, että tutkimuksen rajoittaminen koskemaan vain "huumettomia" aiheita vaikuttaisi negatiivisesti rekrytointiin. Monet henkilöt, joilla on kohtalaisen vaikea tai vaikea tics (TTS > 22), saavat lääkkeitä, eivätkä mielestämme ole potilaan edun mukaista vaatia pitkittynyttä kapenemista ja pitkiä lääkevapaita aikavälejä.

4. Menettelyt: i) Seulontakäynti (-3 - -1 viikkoa): Diagnostisten kelpoisuuskriteerien määrittäminen: sairaushistoria, täydellinen fyysinen tutkimus (paino, syke, verenpaine, hengitystiheys); tutustuminen arviointimenettelyihin, luokitusasteikot: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), pakko-oireiset ongelmat, Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; tarkkaavaisuus-hyperaktiivisuushäiriö, DuPaul ADHD Rating Scale, masennus, Child Depression Inventory - Short Version (CDI-S); ja ahdistus, moniulotteinen lasten ahdistuneisuusasteikko (MASC). Tietoinen suostumus ja lapsen suostumus hankitaan. Virtsaa (virtsan analyysi) ja verta (kattava aineenvaihduntapaneeli, täydellinen verenkuva ja plasman aminohapot) saadaan. Naiset, joilla on alkaneet kuukautiset, seulotaan verisaskaustestillä. Vanhemmille kerrotaan näiden testien tuloksista. Jos potilas ei pidä siitä, että kerromme raskaustestin tuloksista hänen vanhemmilleen, hän voi päättää olla osallistumatta tähän tutkimukseen.

ii) Peruskäynti (päivä 0): Diagnostisten kelpoisuuskriteerien määrittäminen sekä veri- ja virtsan analyysien tulokset tarkistetaan. Arviointi sisältää painon, sykkeen, verenpaineen ja hengitystiheyden, fyysisen tutkimuksen, tics-luokitusasteikot, pakko-oireiset ongelmat, ADHD:n, masennuksen ja ahdistuneisuuden. Osana peruskäyntiä PI ja tutkimuskoordinaattori tapaavat vanhemman selittääkseen annoksen titrausmenettelyt, tarkastellaan yksityiskohtaisesti tulosmittauksia ja tarkastellaan lääkkeiden antamistapoja (esim. tarkkailemalla, että lapsi nielee lääkkeen purematta tai pureskelematta). Kun tutkimuskelpoisuus on vahvistettu, tohtori Singer välittää lääkityspyynnön Johns Hopkins Research Pharmacylle.

iii) Satunnaistaminen (Päivä 0): Johns Hopkins Research Pharmacyn tutkimusapteekki käyttää tietokoneella luomaa epätasaista satunnaistettua järjestelmää määrittääkseen potilaille rilutsolin, D-seriinin tai lumelääkkeen. Hoitotoimeksiannon tehneelle apteekkihenkilökunnalle todistetaan kaikki olennaiset tiedot, mukaan lukien potilaan nimi ja tutkimusnumero, ikä, paino ja luettelo samanaikaisesti käytettävistä lääkkeistä. Jo lääkitystä saaneet koehenkilöt jaetaan tasan hoitoryhmien kesken. Kaksikymmentäneljä koehenkilöä satunnaistetaan saamaan rilutsolia ja D-seriiniä ja kaksitoista lumelääkettä. Lääkkeet, jotka on pakattu samankaltaisiin kapseleihin, jakelee Johns Hopkins Research Pharmacy. Tutkimusapteekki säilyttää kaikki lääkekoodit tutkimuksen loppuun asti. Kaikki tutkimuslääkitys tehdään kaksoissokkoutetusti: tutkijat, tutkimuskoordinaattori ja potilas/vanhempi eivät ole tietoisia hoitomääräyksestä.

iv) Hoitoryhmät (viikot 1–6): Kaikki hoidot pakataan samankaltaisiin kapseleihin. Potilaat saavat 16 päivän lääkityksen peruskäynnillä sekä 2 ja 4 viikon käynneillä. Lääkkeet annetaan ensimmäisen viikon ajan joka päivä (aamulla) ja sen jälkeen kahdesti päivässä (aamu ja nukkumaanmenoaika).

Jokaiseen koehenkilöön otetaan yhteyttä viikkojen 1, 3 ja 5 lopussa puhelimitse ja arvioidaan henkilökohtaisesti viikkojen 2, 4, 6 ja 8 lopussa.

Maksimimäärä kapseleita päivässä kussakin hoitoryhmässä on viisi. Tämän kiinteän määrän saavuttamiseksi Tutkimusapteekki toimittaa tarvittaessa ylimääräisen injektiopullon kapseleita, jotka sisältävät sopivat lääkkeet (katso lääkekuvaukset).

Rilutsoli (Rilutek):

Annoksen valinta: Vertailun vuoksi, aikuisilla, joilla on ALS, rilutsoli oli turvallinen ja tehokas annoksina 100 ja 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Selkärangan lihasatrofiaa sairastavien imeväisten hoitotutkimuksessa enimmäisannos oli 10 mg suurempi kuin 107 mg/m2 annos, esim. 5 kg painoiselle lapselle, jonka pinta-ala oli 0,33 m2, annos oli 35 mg/vrk. Yhdelläkään lapsella ei ollut muutoksia laboratoriotutkimuksissa tai haitallisia vaikutuksia.

Koehenkilöiden annosten valinta ja ajoitus: Rilutsolin aloitusannos on 50 mg yhden viikon ajan; annetaan yhtenä kapselina (50) joka aamu. Annostusaikataulut ovat joustavia. Jos tic-suppressiota tarvitaan, annosta nostetaan viikoittain 50 mg:lla ja annetaan kahdesti vuorokaudessa. Suurin annos on 200 mg/vrk (2 kapselina BID). Jokaisella yksittäisellä henkilöllä annoksen nostaminen voi edetä hitaammin tai annosta voidaan tarvittaessa pienentää. Jos tohtori Singer määrää ylimääräisen annoksen lisäyksen, apteekki toimittaa 4 viikon käynnillä 14 kapselin lisäpullon, jotka on merkitty tutkimuslääkkeeksi, mutta jotka sisältävät lumelääkekapseleita (P). Annostukseen ei tehdä muutoksia viimeisen hoitoviikon aikana.

D-seriini:

Annoksen valinta: Ihmisellä D-seriini syntetisoidaan L-seriinistä yhden entsymaattisen vaiheen kautta, jota katalysoi seriinirasemaasientsyymi. D-seriinin tasoja säätelee seriinirasemaasin aktiivisuus, jonka myöhempi ilmentyminen on korkein etuaivoissa. D-seriiniä käytetään tällä hetkellä IND# 71 369:ssä (D Javitt, PI). Tämän hyväksytyn seriinin ostaa Johns Hopkinsin Research Pharmacy ja se kapseloidaan kapseleihin, jotka sisältävät 250 ja 500 mg D-seriiniä. Vakiintunut hoitoannos edellä mainitussa IND:ssä on 30 mg/kg/vrk. Skitsofreniaa ja OCD:tä sairastavilla aikuisilla D-seriini oli turvallinen ja tehokas 2 gramman vuorokausiannoksina [Javitt Personal Communication].

Koehenkilöiden annosten valinta ja ajoitus: Annostusohjelma on joustava, ja kunkin kohteen enimmäisannos on 30 mg/kg/vrk. Seuraavassa taulukossa on esimerkkejä eripainoisista kohteista, jotka saavat lisättyjä annoksia. Jokaisella yksittäisellä henkilöllä annoksen nostaminen voi edetä hitaammin tai annosta voidaan tarvittaessa pienentää. 4 viikon käynnillä, jos tohtori Singer määrää lisäannoksen lisäyksen, apteekki toimittaa ylimääräisen injektiopullon kapseleita, jotka on merkitty tutkimuslääkkeeksi, mutta jotka sisältävät joko 250 (A) tai 500 (B) mg tabletteja D-seriiniä tai lumelääke (P); kapselin sisältö määritetään potilaan painon mukaan (katso alla). Annostukseen ei tehdä muutoksia viimeisen hoitoviikon aikana.

Plasebo:

Placebotabletit formuloidaan samankaltaisiin kapseleihin. Jos tohtori Singer määrää 4 viikon käynnin aikana lisäannoksen lisäyksen, apteekki toimittaa 14 kapselin lisäpullon, jotka on merkitty tutkimuslääkkeeksi, mutta jotka sisältävät lisää lumelääkekapseleita (P).

Vaatimustenmukaisuus: Lääkkeen noudattamisen arvioimiseksi koehenkilöiltä ja vanhemmilta kysytään jokaisessa arviointipisteessä (puhelin ja vierailu) heidän noudattamisestaan. Tutkittavien on palautettava lääkepullonsa jokaisella käynnillä, ja tohtori Singer tarkistaa, vastaako potilaan palauttamien tablettien määrä määrättyä saantia. Vaatimustenmukaisuus määritellään ottamalla > 80 % - < 120 % määrätyistä annoksista.

vi) Samanaikainen lääkitys: Jokaisella potilaskäynnillä (perustilanne, 2, 4 ja 6 viikkoa) potilasta/vanhempaa pyydetään antamaan viimeisimmän käynnin jälkeen käytettyjen määrättyjen lääkkeiden, reseptivapaiden tai yrttivalmisteiden nimet.

vii) Lääkityksen vähentäminen: 6 viikon hoitovaiheen päätyttyä lääkitystä vähennetään kymmenen päivän aikana; yhden kapselin vähennys joka toinen päivä. Rilutsolin puoliintumisaika on 12 tuntia.

viii) Intervention jälkeinen (viikon 8 lopussa) seuranta ja hoito Viikon 8 loppuun mennessä koehenkilö on kokonaan poissa tutkimuslääkehoidosta. Koska tutkimuslääkkeitä ei voida jatkaa protokollan päätyttyä, tämä vierailu on osittain omistettu jatkuvan hoidon ja hoidon vahvistamiseen. Kaikille koehenkilöille tarjotaan jatkuvaa hoitoa, hoitoa ja seurantaa tohtori Singerin kanssa Johns Hopkinsissa. Jos tutkittavalla on jo hoitava lääkäri, tohtori Singer on käytettävissä neuvottelemassa. Tutkijat tai koehenkilöt eivät saa tietoa kokeellisesta lääkemääräyksestä ennen kuin koko tutkimus on suoritettu.

ix) Arvioinnit: Tämä on 8 viikon tutkimus (6 viikkoa hoitoa, 2 viikon kapeneva). Puhelinarvioinnit suorittaa tri Singer viikon lopulla 1., 3. ja 5. Jokaisessa puhelinkontaktissa keskustellaan kliinisestä vasteesta, mahdollisista sivuvaikutuksista, lääkemyöntyvyydestä ja lääkityksen muuttamisesta. Jokaisella koehenkilöllä on suorat tohtori Singerin arvioinnit lähtötilanteessa ja viikon lopussa 2., 4., 6. ja 8. Nämä arvioinnit sisältävät pillerimäärän (lukuun ottamatta lähtötasoa), jotta varmistetaan noudattaminen ja turvallisuustoimenpiteet, mukaan lukien fyysinen tarkastus, elintoiminnot (BP, syke), paino-, veri- ja virtsatutkimukset sekä sivuvaikutusten arviointi Pittsburghin sivuvaikutusasteikolla. Tohtori Grados, sokea tulosarvioija, hallinnoi ja pisteyttää tulosmittaukset jokaisella koehenkilön käynnillä (perustilanne, viikkojen 2, 4, 6 lopussa).

x) Varhaisen lopettamisen säännöt: Koehenkilöt voidaan vetää pois tutkimuksesta milloin tahansa tutkittavan, perusterveydenhuollon lääkärin tai tohtori Singerin harkinnan mukaan.

1. Tohtori Singer voi päättää, että aihe tulee peruuttaa. Tämä päätös voi johtua haitallisesta vaikutuksesta, poikkeavista laboratorioarvoista tai tutkimusprotokollan noudattamatta jättämisestä.
2. Tutkittava tai hänen henkilökohtainen lääkärinsä pyytää tutkittavan poistumista.
3. Kohde tarvitsee mistä tahansa syystä hoitoa toisella terapeuttisella aineella, joka voi olla ristiriidassa rilutsolin tai D-seriinin käytön kanssa tai valittaa ei-hyväksyttävistä sivuvaikutuksista.
4. huumeturvallisuuden valvontalautakunta (SMB). SMB:n tehtävänä on antaa PI:lle suosituksia lääkityskysymyksistä ja tutkimuksen ennenaikaisesta lopettamisesta turvallisuussyistä. Pk-yritys on vastuussa haitallisiin kliinisiin kokemuksiin liittyvien tietojen neljännesvuosittaisesta arvioinnista ja sen varmistamisesta, että turvallisuusstandardeja noudatetaan koko kliinisen tutkimuksen ajan. Johtokunnassa toimii kolme kliinistä tutkijaa, jotka ovat perehtyneet kliinisten kokeiden suorittamiseen, viereisen Kennedy Krieger -instituutin kokopäiväisen tiedekunnan jäseniä ja jotka eivät ole Johns Hopkinsin lastenneurologian johtajan vaikutuksen alaisia: Lastenneurologit Dr's Gerald Raymond ja Sakku Naidu sekä tohtori Bruce Shapiro, neurologinen lastenlääkäri.

Tutkimuskoordinaattori valmistelee tilastotieteilijän avustuksella tiedot suojatulle tietokoneelle tallennetuista tiedoista SMB:n neljännesvuosittaista tarkastusta varten. Pk-yritys tarkastaa tiedot itsenäisesti. Jos yhteen tai useampaan näistä ryhmistä liittyy turvallisuushuolia, lautakunta voi päättää tunnistaa varsinaiset hoitoryhmät apteekin ylläpitämien satunnaiskoodien avulla. Merkittävät haittatapahtumat ilmoitetaan IRB:lle, SMB:lle ja FDA:lle 24 tunnin kuluessa.