Ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor het Tourette-syndroom: therapeutische onderzoeken met modulatoren van glutamaterge neurotransmissie

Studieopzet Overzicht: Het doel van deze studie is het uitvoeren van een korte termijn proof-of-concept-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van riluzol en D-serine bij de behandeling van tics te onderzoeken. Elk medicijn zal worden geëvalueerd en vergeleken met placebo als onderdeel van een gerandomiseerd, dubbelblind, flexibel dosis, parallel, acht weken durend protocol, dat zes weken actieve behandeling bevat (D-serine, riluzol of placebo). In totaal zullen zestig patiënten (leeftijd 8-17 jaar) met het Tourette-syndroom of chronische motorische tics (Tourette Syndrome Study Group-criteria) met matige tot matig ernstige tics deelnemen; riluzol (n=24), D-serine (n=24), placebo (n=12).

Deze studie omvat zes weken actieve behandeling met D-serine, riluzol of placebo. De beslissing om een ​​behandelingsprotocol van 6 weken te implementeren was gebaseerd op het volgende: a) de mogelijkheid om gedurende de eerste vijf weken de dosering van medicatie wekelijks geleidelijk te verhogen tot doseringen die gunstig zijn bij andere aandoeningen; b) een behandelingsduur die vergelijkbaar is met die gebruikt in andere glutamaat modulerende behandelingsstudies; en c) een tijdsperiode die nodig is om een ​​behandelingseffect vast te stellen bij mildere niet-neuroleptische tic-onderdrukkende medicijnen zoals clonidine. We benadrukken dat dit een korte termijn, proof of concept studie is voor riluzol en D-serine bij de behandeling van tics. Specifieke vragen zoals de duurzaamheid van gunstige effecten op de lange termijn, mogelijke bijwerkingen op de lange termijn en vergelijkingen met niet-medicamenteuze interventies zijn belangrijk, maar vormen geen focus van deze pilotstudie.

Het onderzoek begint met een screeningevaluatie om ervoor te zorgen dat elke proefpersoon aan alle geschiktheidscriteria voldoet en om proefpersonen vertrouwd te maken met onze beoordelingsprocedures. Randomisatie van medicijnen in gelijkaardige capsules vindt plaats tijdens het basisbezoek en wordt uitgevoerd door een medewerker van de Research Pharmacy. Patiënten worden geëvalueerd bij baseline, hebben directe formele geplande evaluaties aan het einde van behandelingsweek 2, 4 en 6 (+ 2 dagen), hebben telefonische evaluaties aan het einde van behandelingsweek 1, 3 en 5 (+ 2 dagen) en een laatste bezoek na 8 weken. De primaire uitkomstmaat is effectieve tic-onderdrukking zoals bepaald door het verschil in de Total Tic-subschaal (TTS)-scores van de Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) bij aanvang en na 6 weken. Secundaire uitkomstmaten omvatten de verandering ten opzichte van baseline en 6-weekscores voor de YGTSS-totaalscore, de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) en Patient Global Impression of Improvement (PGI-I). Secundaire uitkomst voor obsessief-compulsief gedrag zal worden gemeten door veranderingen in de Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS). Veiligheidsmaatregelen omvatten het gebruik van een uitgebreide Pittsburgh-bijwerkingsschaal die is aangepast om bijwerkingen van riluzol en D-serine op te nemen, incidentie van bijwerkingen, meting van vitale functies (BP, pols) en lichaamsgewicht, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoeken (uitgebreide metabool panel (CMP), compleet bloedbeeld (CBC), plasma-aminozuren en urine-analyse), de DuPaul ADHD Rating Scale, Child Depression Inventory-short version (CDI-S) en Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC ). Een Drug Safety Monitoring Board, bestaande uit drie clinici-wetenschappers met ervaring in farmacologische onderzoeken, zal elk kwartaal bijeenkomen om deze studie te beoordelen.

1. Studiepopulatie:

a) Werving: Proefpersonen met TS/CMT (leeftijd 8-17 jaar) zullen worden geworven uit de Tourette Syndrome Clinic in het Johns Hopkins Hospital en de kinderpsychiatriepraktijk.

Patiënten met TS/CMT komen in aanmerking voor deze studie als: 1) ze tic-onderdrukkende medicijnen naïef zijn; 2) momenteel niet in behandeling bent voor TS (minstens drie weken zonder medicatie); of 3) als, naar het oordeel van de onderzoekers (dr. Singer en Grados), ze niet adequaat kunnen worden behandeld met de huidige therapie (voorgeschreven voor meer dan een maand) en bereid zijn om gedurende het hele protocol een constante dosis aan te houden. Wij zijn van mening dat het beperken van de studie tot alleen "drugsvrije" proefpersonen een negatieve invloed zou hebben op de rekrutering. Veel personen met matig ernstige tot ernstige tics (TTS > 22) krijgen medicijnen en naar onze mening is het niet in het belang van de patiënt dat langdurige afbouw en verlengde medicijnvrije intervallen nodig zijn.

4. Procedures: i) Screeningsbezoek (- 3 tot -1 weken): Bepaling van diagnostische geschiktheidscriteria: medische voorgeschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek (gewicht, hartslag, bloeddruk, ademhalingsfrequentie); vertrouwd maken met beoordelingsprocedures, beoordelingsschalen voor: tics, de Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), obsessief-compulsieve problemen, Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit, DuPaul ADHD Rating Scale, depressie, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); en angst, de Multidimensionale Angstschaal voor Kinderen (MASC). Geïnformeerde toestemming en toestemming van het kind zullen worden verkregen. Urine (urine-analyse) en bloed (uitgebreid metabolisch panel, volledig bloedbeeld en plasma-aminozuren) zullen worden verkregen. Vrouwtjes die beginnen te menstrueren, worden gescreend met een bloedzwangerschapstest. De resultaten van deze tests worden aan de ouders meegedeeld. Als de patiënte het niet prettig vindt dat wij de resultaten van de zwangerschapstest aan haar ouder(s) vertellen, kunnen zij besluiten niet aan dit onderzoek deel te nemen.

ii) Basislijnbezoek (dag 0): bepaling van diagnostische geschiktheidscriteria en de resultaten van bloed- en urineanalyseonderzoeken zullen worden beoordeeld. Evaluatie omvat gewicht, hartslag, bloeddruk en ademhalingsfrequentie, lichamelijk onderzoek, beoordelingsschalen voor tics, obsessief-compulsieve problemen, ADHD, depressie en angst. Als onderdeel van het basisbezoek zullen de PI en de onderzoekscoördinator de ouder ontmoeten om de procedures voor dosistitratie uit te leggen, de uitkomstmaten in detail te bespreken en benaderingen voor het toedienen van medicatie te bespreken (bijv. de pil voorzien van water of een andere drank, observeren dat het kind de medicatie doorslikt zonder te bijten of te kauwen). Na bevestiging van geschiktheid voor de studie zal dr. Singer een aanvraag voor medicatie doorsturen naar de Johns Hopkins Research Pharmacy.

iii) Randomisatie (Dag 0): Een door een computer gegenereerd ongelijk gerandomiseerd schema zal worden gebruikt door een onderzoeksapotheker in de Johns Hopkins Research Pharmacy om patiënten toe te wijzen aan riluzol, D-serine of placebo. De apotheker die de behandelingsopdracht uitvoert, zal worden bewezen met alle essentiële gegevens, waaronder de naam van de patiënt en het studienummer, leeftijd, gewicht en een lijst met gelijktijdige medicijnen. Proefpersonen die al medicijnen gebruiken, zullen gelijkelijk worden verdeeld over de behandelingsgroepen. Vierentwintig proefpersonen zullen elk worden gerandomiseerd naar riluzol en D-serine en twaalf naar placebo. Medicijnen, verpakt in gelijkaardige capsules, zullen worden gedistribueerd door The Johns Hopkins Research Pharmacy. Alle medicatiecodes worden bewaard door de onderzoeksapotheker tot de voltooiing van het onderzoek. Alle studiemedicatie zal dubbelblind zijn: de onderzoekers, de studiecoördinator en de patiënt/ouder zullen niet op de hoogte zijn van de behandelingsopdracht.

iv) Behandelgroepen (week 1 t/m 6): Alle behandelingen worden verpakt in gelijkaardige capsules. Patiënten krijgen een medicijnvoorraad voor 16 dagen bij het basislijnbezoek en bij de bezoeken na 2 en 4 weken. Medicijnen worden de eerste week op q-dagbasis (ochtend) toegediend en daarna tweemaal daags (ochtend- en bedtijd).

Elke proefpersoon wordt aan het einde van week 1, 3 en 5 telefonisch gecontacteerd en aan het eind van week 2, 4, 6 en 8 persoonlijk beoordeeld.

Het maximale aantal capsules per dag in elke behandelingsgroep is vijf. Om dit vaste aantal te bereiken, stelt Onderzoeksapotheek indien nodig een extra flacon capsules ter beschikking met de juiste medicatie (zie medicijnbeschrijvingen).

Riluzol (Rilutek):

Selectie van dosering: Ter referentie: bij volwassenen met ALS was riluzol veilig en effectief in doseringen van 100 en 200 mg tweemaal daags. In een onderzoek naar de behandeling van zuigelingen met spinale musculaire atrofie was de maximale dosering 10 mg hoger dan een dosis van 107 mg/m2. Voor een kind van 5 kg met een lichaamsoppervlak van 0,33 m2 was de dosis bijvoorbeeld 35 mg/dag. Geen enkel kind had enige verandering in laboratoriumonderzoeken of had nadelige effecten.

Selectie en timing van doses voor proefpersonen: De startdosis van riluzol is 50 mg gedurende één week; toegediend als één capsule (50) elke ochtend. Doseringsschema's zullen flexibel zijn. Indien nodig voor tic-onderdrukking, wordt de dosis wekelijks verhoogd met 50 mg en tweemaal daags gegeven. De maximale dosis is 200 mg/dag (toegediend als 2 capsules BID). Bij elke individuele proefpersoon kan de dosisescalatie langzamer verlopen, of de dosis kan indien nodig worden verlaagd. Als dr. Singer tijdens het bezoek van 4 weken een extra dosisverhoging voorschrijft, zal de apotheek een extra flacon met 14 capsules verstrekken met het label studiegeneesmiddel, maar die placebo (P)-capsules bevatten. Tijdens de laatste week van de behandeling zullen er geen wijzigingen in de dosering worden aangebracht.

D-serine:

Selectie van dosering: Bij de mens wordt D-serine gesynthetiseerd uit L-serine via één enzymatische stap die wordt gekatalyseerd door het enzym serine racemase. Niveaus van D-serine worden gecontroleerd door de activiteit van serine racemase, waarbij de laatste de hoogste expressie in de voorhersenen heeft. D-serine wordt momenteel gebruikt in IND# 71.369 (D Javitt, PI). Deze goedgekeurde serine wordt gekocht door de Research Pharmacy van Johns Hopkins en ingekapseld in capsules die 250 en 500 mg D-serine bevatten. De vastgestelde behandelingsdosis in de eerder genoemde IND is 30 mg/kg/dag. Bij volwassenen met schizofrenie en OCS was D-serine veilig en effectief in doseringen van 2 gram per dag [Javitt Personal Communication].

Selectie en timing van doses voor proefpersonen: Het doseringsschema zal flexibel zijn met een maximale dosis voor elke proefpersoon van 30 mg/kg/dag. De volgende tabel geeft voorbeelden van proefpersonen met verschillende gewichten die doseringsverhogingen kregen. Bij elke individuele proefpersoon kan de dosisescalatie langzamer verlopen, of de dosis kan indien nodig worden verlaagd. Bij het bezoek van 4 weken zal de apotheek, als een extra dosisverhoging is voorgeschreven door dr. Singer, een extra flacon met capsules verstrekken die is gelabeld als onderzoeksgeneesmiddel, maar die 250 (A) of 500 (B) mg tabletten D-serine of placebo (P); inhoud van de capsule te bepalen aan de hand van het gewicht van de patiënt (zie hieronder). Tijdens de laatste week van de behandeling zullen er geen wijzigingen in de dosering worden aangebracht.

Placebo:

Placebo-tabletten worden geformuleerd in op elkaar lijkende capsules. Als dr. Singer tijdens het bezoek van 4 weken een extra dosisverhoging voorschrijft, zal de apotheek een extra injectieflacon met 14 capsules verstrekken met het label studiegeneesmiddel, maar met extra placebo (P)-capsules.

Naleving: Om de therapietrouw te beoordelen, zullen proefpersonen en ouders op elk evaluatiepunt (telefoon en bezoek) worden gevraagd naar hun therapietrouw. Proefpersonen moeten bij elk bezoek hun medicatieflacons inleveren en Dr. Singer zal controleren of het aantal door de proefpersoon geretourneerde tabletten overeenkomt met de voorgeschreven inname. Naleving wordt gedefinieerd als het innemen van >80% tot <120% van de voorgeschreven doses.

vi) Gelijktijdige medicatie: Bij elk patiëntbezoek (baseline, 2, 4 en 6 weken) zal de patiënt/ouder worden gevraagd om de namen van alle voorgeschreven medicijnen, vrij verkrijgbare medicijnen of kruidenpreparaten die sinds het laatste bezoek zijn gebruikt, op te geven.

vii) Afbouwen van de medicatie: Aan het einde van de behandelingsfase van 6 weken wordt de medicatie afgebouwd over een periode van tien dagen; vermindering van één capsule om de andere dag. De halfwaardetijd van riluzol is 12 uur.

viii) Post-interventie (eind week 8) follow-up en behandeling Tegen het einde van week 8 zal de proefpersoon volledig van de onderzoeksmedicatie af zijn. Aangezien de studiemedicatie na voltooiing van het protocol niet kan worden voortgezet, zal dit bezoek deels gewijd zijn aan het vaststellen van de doorlopende zorg en behandeling. Alle proefpersonen krijgen doorlopende zorg, behandeling en follow-up aangeboden door dr. Singer van Johns Hopkins. Als de patiënt al een behandelend arts heeft, zal dr. Singer beschikbaar zijn om adviesdiensten te verlenen. Noch de onderzoekers, noch de proefpersonen zullen informatie ontvangen over de toekenning van het experimentele geneesmiddel totdat het volledige onderzoek is voltooid.

ix) Evaluaties: Dit is een onderzoek van 8 weken (6 weken behandeling, 2 weken afbouwen). Aan het einde van week 1, 3 en 5 zullen er telefonische evaluaties worden uitgevoerd door dr. Singer. Bij elk telefonisch contact worden de klinische respons, mogelijke bijwerkingen, therapietrouw en medicatieaanpassing besproken. Elke proefpersoon krijgt directe evaluaties door Dr. Singer bij aanvang en aan het einde van week 2, 4, 6 en 8. Deze evaluaties omvatten een aantal pillen (behalve baseline) om naleving en veiligheidsmaatregelen te garanderen, waaronder lichamelijk onderzoek, vitale functies (BP, hartslag), gewichts-, bloed- en urineonderzoeken en beoordeling van bijwerkingen met behulp van de Pittsburgh-bijwerkingenschaal. Dr. Grados, een geblindeerde uitkomstbeoordelaar, zal de uitkomstmaten afnemen en scoren bij elk bezoek van de proefpersoon (baseline, einde week 2, 4, 6).

x) Regels voor vroegtijdige stopzetting: proefpersonen kunnen op elk moment uit het onderzoek worden teruggetrokken naar goeddunken van de proefpersoon, de huisarts of dr. Singer.

1. Dr. Singer kan beslissen dat het onderwerp moet worden ingetrokken. Deze beslissing kan worden genomen vanwege een nadelig effect, abnormale laboratoriumwaarden of het niet naleven van het onderzoeksprotocol.
2. De proefpersoon of zijn/haar lijfarts verzoekt om terugtrekking van de proefpersoon.
3. De patiënt heeft om welke reden dan ook behandeling nodig met een ander therapeutisch middel dat in strijd zou kunnen zijn met het gebruik van riluzol of D-serine of klaagt over onaanvaardbare bijwerkingen.
4. Een Drug Safety Monitoring Board (SMB). Het is de taak van het SMB om aanbevelingen te doen aan de PI met betrekking tot medicatiekwesties en voortijdige beëindiging van het onderzoek om veiligheidsredenen. De SMB zal verantwoordelijk zijn voor de driemaandelijkse beoordeling van gegevens met betrekking tot ongunstige klinische ervaringen en om ervoor te zorgen dat de veiligheidsnormen tijdens de klinische proef worden gehandhaafd. Drie clinicus-wetenschappers, met kennis van de uitvoering van klinische onderzoeken, leden van de fulltime faculteit van het aangrenzende Kennedy Krieger Institute, en niet onder invloed van de Johns Hopkins Director of Pediatric Neurology, zullen zitting hebben in het bestuur: kinderneurologen Dr's Gerald Raymond en Sakku Naidu en Dr. Bruce Shapiro, een neurologische kinderarts.

De onderzoekscoördinator zal, met hulp van de statisticus, gegevens voorbereiden voor de driemaandelijkse beoordeling door het MKB op basis van gegevens die zijn opgeslagen op een beveiligde computer. Het MKB zal onafhankelijk optreden om de gegevens te beoordelen. Als er een veiligheidsprobleem is met betrekking tot een of meer van deze groepen, kan het College ervoor kiezen om de daadwerkelijke behandelingsgroepen te identificeren door toegang te krijgen tot de randomisatiecodes die door de apotheek worden bijgehouden. Significante bijwerkingen worden binnen 24 uur gemeld aan de IRB, SMB en FDA.