Entwicklung neuer Behandlungen für das Tourette-Syndrom: Therapeutische Studien mit Modulatoren der glutamatergen Neurotransmission

Überblick über das Studiendesign: Das Ziel dieser Studie ist die Durchführung einer Kurzzeit-Proof-of-Concept-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Riluzol und D-Serin bei der Behandlung von Tics. Jedes Medikament wird im Rahmen eines randomisierten, doppelblinden, parallelen achtwöchigen Protokolls mit flexibler Dosierung bewertet und mit Placebo verglichen, das eine sechswöchige aktive Behandlung (D-Serin, Riluzol oder Placebo) umfasst. Insgesamt sechzig Patienten (Alter 8-17 Jahre) mit Tourette-Syndrom oder chronischen motorischen Tics (Kriterien der Tourette-Syndrom-Studiengruppe) mit mittelschweren bis mittelschweren Tics werden teilnehmen; Riluzol (n=24), D-Serin (n=24), Placebo (n=12).

Diese Studie umfasst eine sechswöchige aktive Behandlung mit D-Serin, Riluzol oder Placebo. Die Entscheidung, ein 6-wöchiges Behandlungsprotokoll zu implementieren, basierte auf Folgendem: a) der Möglichkeit, die Medikamentendosis in den ersten fünf Wochen auf wöchentlicher Basis schrittweise auf Dosierungen zu erhöhen, die bei anderen Erkrankungen vorteilhaft sind; b) eine ähnliche Behandlungsdauer wie in anderen glutamatmodulierenden Behandlungsstudien; und c) eine Zeitspanne, die notwendig ist, um einen Behandlungseffekt bei milderen, nicht-neuroleptischen Tic-unterdrückenden Medikamenten wie Clonidin zu identifizieren. Wir betonen, dass dies eine kurzfristige Proof-of-Concept-Studie für Riluzol und D-Serin bei der Behandlung von Tics ist. Spezifische Fragen wie die langfristige Dauerhaftigkeit der vorteilhaften Wirkungen, potenzielle langfristige Nebenwirkungen und Vergleiche mit nicht-medikamentösen Interventionen sind wichtig, stehen aber nicht im Fokus dieser Pilotstudie.

Die Studie beginnt mit einer Screening-Bewertung, um sicherzustellen, dass jeder Proband alle Zulassungskriterien erfüllt, und um es den Probanden zu ermöglichen, sich mit unseren Bewertungsverfahren vertraut zu machen. Die Randomisierung von Medikamenten, die in ähnlichen Kapseln enthalten sind, erfolgt beim Baseline-Besuch und wird von einem Mitarbeiter der Forschungsapotheke durchgeführt. Die Patienten werden zu Studienbeginn untersucht, haben am Ende der 2., 4. und 6. Behandlungswoche (+ 2 Tage) direkte formelle Untersuchungen, am Ende der 1., 3. und 5. Behandlungswoche (+ 2 Tage) telefonische Untersuchungen. , und ein letzter Besuch bei 8 Wochen. Das primäre Ergebniskriterium ist die effektive Tic-Unterdrückung, bestimmt durch die Differenz der Gesamt-Tic-Subskala (TTS)-Scores der Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) zu Studienbeginn und nach 6 Wochen. Zu den sekundären Ergebnismessungen gehören die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und den 6-Wochen-Scores für den YGTSS-Gesamtscore, den Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) und den Patient Global Impression of Improvement (PGI-I). Das sekundäre Ergebnis für zwanghaftes Verhalten wird anhand von Änderungen der Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS) gemessen. Zu den Sicherheitsmaßnahmen gehören die Verwendung einer erweiterten Pittsburgh Side Effect Scale, die modifiziert wurde, um Nebenwirkungen von Riluzol und D-Serin, das Auftreten unerwünschter Ereignisse, die Messung von Vitalzeichen (BP, Puls) und des Körpergewichts, körperliche Untersuchung, Laborstudien (umfassend metabolisches Panel (CMP), komplettes Blutbild (CBC), Plasmaaminosäuren und Urinanalyse), die DuPaul ADHD Rating Scale, Child Depression Inventory-short version (CDI-S) und Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC ). Ein Drug Safety Monitoring Board, dem drei klinische Wissenschaftler mit Erfahrung in pharmakologischen Studien angehören, wird vierteljährlich zusammentreten, um diese Studie zu überprüfen.

1. Studienpopulation:

a) Rekrutierung: Probanden mit TS/CMT (im Alter von 8-17 Jahren) werden von der Tourette-Syndrom-Klinik am Johns Hopkins Hospital und der Praxis für Kinderpsychiatrie rekrutiert.

Patienten mit TS/CMT sind Kandidaten für diese Studie, wenn: 1) sie Tic-unterdrückende Arzneimittel naiv sind; 2) derzeit nicht wegen TS behandelt werden (mindestens drei Wochen ohne Medikamente); oder 3) wenn sie nach Einschätzung der Prüfärzte (Dr. Singer und Grados) mit der aktuellen Therapie (verschrieben für mehr als einen Monat) nicht angemessen behandelt werden und bereit sind, während des gesamten Protokolls eine konstante Dosis beizubehalten. Wir glauben, dass eine Beschränkung der Studie auf „drogenfreie“ Probanden negative Auswirkungen auf die Rekrutierung haben würde. Viele Personen mit mittelschweren bis schweren Tics (TTS > 22) erhalten Medikamente, und unserer Meinung nach sind längere Ausschleichen und verlängerte medikamentenfreie Intervalle nicht im besten Interesse des Patienten.

4. Verfahren: i) Screening-Besuch (-3 bis -1 Woche): Bestimmung der diagnostischen Eignungskriterien: Anamnese, vollständige körperliche Untersuchung (Gewicht, Herzfrequenz, Blutdruck, Atemfrequenz); Kennenlernen von Bewertungsverfahren, Bewertungsskalen für: Tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), Zwangsstörungen, Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, DuPaul ADHD Rating Scale, Depression, Child Depression Inventory-Short Version (CDI-S); und Angst, die Multidimensionale Angstskala für Kinder (MASC). Eine Einverständniserklärung und die Zustimmung des Kindes werden eingeholt. Urin (Urinanalyse) und Blut (umfassendes Stoffwechselpanel, komplettes Blutbild und Plasmaaminosäuren) werden gewonnen. Frauen, die mit der Menstruation begonnen haben, werden mit einem Blutschwangerschaftstest untersucht. Die Ergebnisse dieser Tests werden den Eltern mitgeteilt. Wenn es der Patientin unangenehm ist, dass wir ihren Eltern die Ergebnisse des Schwangerschaftstests mitteilen, können sie sich entscheiden, nicht an dieser Studie teilzunehmen.

ii) Baseline-Besuch (Tag 0): Die Bestimmung der diagnostischen Eignungskriterien und die Ergebnisse der Blut- und Urinanalysestudien werden überprüft. Die Bewertung umfasst Gewicht, Herzfrequenz, Blutdruck und Atemfrequenz, körperliche Untersuchung, Bewertungsskalen für Tics, Zwangsstörungen, ADHS, Depressionen und Angstzustände. Als Teil des Baseline-Besuchs treffen sich der PI und der Studienkoordinator mit dem Elternteil, um die Verfahren zur Dosistitration zu erklären, die Ergebnismessungen im Detail zu überprüfen und Ansätze zur Verabreichung von Medikamenten zu überprüfen (z. B. Verabreichen der Pille mit Wasser oder einem anderen Getränk). beobachten, wie das Kind das Medikament schluckt, ohne zu beißen oder zu kauen). Nach Bestätigung der Eignung für die Studie wird Dr. Singer eine Medikamentenanfrage an die Johns Hopkins Research Pharmacy weiterleiten.

iii) Randomisierung (Tag 0): Ein Computer-generiertes ungleiches randomisiertes Schema wird von einem Forschungsapotheker in der Johns Hopkins Research Pharmacy verwendet, um Patienten Riluzol, D-Serin oder Placebo zuzuordnen. Dem auftraggebenden Apotheker werden alle wesentlichen Daten wie Patientenname und Studiennummer, Alter, Gewicht und eine Liste der Begleitmedikationen nachgewiesen. Probanden, die bereits Medikamente einnehmen, werden gleichmäßig auf die Behandlungsgruppen verteilt. Vierundzwanzig Probanden werden jeweils randomisiert Riluzol und D-Serin und zwölf Placebo zugeteilt. Medikamente, die in gleich aussehenden Kapseln verpackt sind, werden von The Johns Hopkins Research Pharmacy vertrieben. Alle Medikationscodes werden vom Forschungsapotheker bis zum Abschluss der Studie aufbewahrt. Alle Studienmedikationen sind doppelblind: Die Prüfärzte, der Studienkoordinator und der Patient/Elternteil sind sich der Behandlungszuweisung nicht bewusst.

iv) Behandlungsgruppen (Wochen 1 bis 6): Alle Behandlungen werden in identischen Kapseln verpackt. Die Patienten erhalten beim Baseline-Besuch sowie bei den 2- und 4-wöchigen Besuchen einen Medikamentenvorrat für 16 Tage. Die Medikamente werden in der ersten Woche täglich (morgens) und danach zweimal täglich (morgens und vor dem Schlafengehen) verabreicht.

Jeder Proband wird am Ende der Wochen 1, 3 und 5 telefonisch kontaktiert und am Ende der Wochen 2, 4, 6 und 8 persönlich bewertet.

Die maximale Anzahl an Kapseln pro Tag in jeder Behandlungsgruppe beträgt fünf. Um diese feste Anzahl zu erreichen, stellt Research Pharmacy bei Bedarf ein zusätzliches Fläschchen mit Kapseln zur Verfügung, die das entsprechende Medikament enthalten (siehe Medikamentenbeschreibungen).

Riluzol (Rilutek):

Auswahl der Dosierung: Als Referenz war Riluzol bei Erwachsenen mit ALS in Dosierungen von 100 und 200 mg zweimal täglich sicher und wirksam. In einer Behandlungsstudie an Säuglingen mit spinaler Muskelatrophie war die Höchstdosis 10 mg höher als eine Dosis von 107 mg/m2, z. B. für ein 5 kg schweres Kind mit einer Oberfläche von 0,33 m2 betrug die Dosis 35 mg/Tag. Bei keinem Kind traten in Laborstudien Veränderungen oder Nebenwirkungen auf.

Auswahl und Zeitpunkt der Dosierung für die Probanden: Die Anfangsdosis von Riluzol beträgt 50 mg für eine Woche; jeden Morgen als eine Kapsel (50) verabreicht. Die Dosierungspläne sind flexibel. Falls für die Tic-Unterdrückung erforderlich, wird die Dosis wöchentlich um 50 mg erhöht und in BID-Dosen verabreicht. Die Höchstdosis beträgt 200 mg/Tag (verabreicht als 2 Kapseln BID). Bei jedem einzelnen Probanden kann die Dosissteigerung langsamer erfolgen, oder die Dosis kann bei Bedarf reduziert werden. Wenn Dr. Singer beim 4-wöchigen Besuch eine zusätzliche Dosiserhöhung verschreibt, stellt die Apotheke ein zusätzliches Fläschchen mit 14 Kapseln zur Verfügung, die als Studienmedikament gekennzeichnet sind, aber Placebo (P)-Kapseln enthalten. Während der letzten Behandlungswoche werden keine Änderungen der Dosierung vorgenommen.

D-Serin:

Auswahl der Dosierung: Beim Menschen wird D-Serin aus L-Serin über einen enzymatischen Schritt synthetisiert, der durch das Enzym Serinracemase katalysiert wird. Die Spiegel von D-Serin werden durch die Aktivität von Serinracemase kontrolliert, wobei letztere die höchste Expression im Vorderhirn hat. D-Serin wird derzeit in IND# 71.369 (D Javitt, PI) verwendet. Dieses zugelassene Serin wird von der Research Pharmacy in Johns Hopkins gekauft und in Kapseln mit 250 und 500 mg D-Serin eingekapselt. Die etablierte Behandlungsdosis in der oben genannten IND beträgt 30 mg/kg/Tag. Bei Erwachsenen mit Schizophrenie und Zwangsstörungen war D-Serin in Dosierungen von 2 Gramm pro Tag sicher und wirksam [Javitt Personal Communication].

Auswahl und Zeitpunkt der Dosen für die Probanden: Der Dosierungsplan ist flexibel, wobei eine Höchstdosis für jede Probandin 30 mg/kg/Tag beträgt. Die folgende Tabelle stellt Beispiele von Subjekten mit unterschiedlichem Gewicht bereit, die Erhöhungen der Dosierungen erhalten. Bei jedem einzelnen Probanden kann die Dosissteigerung langsamer erfolgen, oder die Dosis kann bei Bedarf reduziert werden. Wenn Dr. Singer beim 4-wöchigen Besuch eine zusätzliche Dosiserhöhung verschreibt, stellt die Apotheke ein zusätzliches Fläschchen mit Kapseln zur Verfügung, die als Studienmedikament gekennzeichnet sind, aber entweder 250 (A) oder 500 (B) mg D-Serin-Tabletten enthalten Placebo (P); Kapselinhalt nach Gewicht des Patienten zu bestimmen (siehe unten). Während der letzten Behandlungswoche werden keine Änderungen der Dosierung vorgenommen.

Placebo:

Placebo-Tabletten werden in gleich aussehenden Kapseln formuliert. Wenn Dr. Singer beim 4-wöchigen Besuch eine zusätzliche Dosiserhöhung verschreibt, stellt die Apotheke ein zusätzliches Fläschchen mit 14 Kapseln zur Verfügung, die als Studienmedikament gekennzeichnet sind, aber zusätzliche Placebo (P)-Kapseln enthalten.

Compliance: Um die Medikationscompliance zu beurteilen, werden Probanden und Eltern bei jedem Evaluationszeitpunkt (Telefon und Besuch) nach ihrer Compliance gefragt. Die Probanden müssen ihre Medikamentenfläschchen bei jedem Besuch zurückgeben, und Dr. Singer wird überprüfen, ob die Anzahl der vom Probanden zurückgegebenen Tabletten der vorgeschriebenen Einnahme entspricht. Compliance ist definiert als die Einnahme von > 80 % bis < 120 % der verschriebenen Dosis.

vi) Begleitmedikation: Bei jedem Patientenbesuch (Baseline, 2, 4 und 6 Wochen) wird der Patient/Elternteil gebeten, die Namen aller seit dem letzten Besuch verschriebenen Medikamente, rezeptfreien oder pflanzlichen Präparate anzugeben.

vii) Ausschleichen der Medikation: Nach Abschluss der 6-wöchigen Behandlungsphase wird die Medikation über einen Zeitraum von zehn Tagen ausgeschlichen; Reduktion um eine Kapsel jeden zweiten Tag. Die Halbwertszeit von Riluzol beträgt 12 Stunden.

viii) Nachsorge und Behandlung nach der Intervention (Ende von Woche 8) Am Ende von Woche 8 wird die Studienmedikation vollständig abgesetzt. Da die Studienmedikation nach Abschluss des Protokolls nicht fortgesetzt werden kann, dient dieser Besuch teilweise der Etablierung der laufenden Betreuung und Behandlung. Allen Probanden wird eine kontinuierliche Betreuung, Behandlung und Nachsorge mit Dr. Singer in Johns Hopkins angeboten. Wenn der Proband bereits einen behandelnden Arzt hat, steht Dr. Singer beratend zur Verfügung. Weder die Forscher noch die Probanden erhalten Informationen über die experimentelle Arzneimittelzuweisung, bis die gesamte Studie abgeschlossen ist.

ix) Bewertungen: Dies ist eine 8-wöchige Studie (6 Wochen Behandlung, 2 Wochen Ausschleichen). Telefonische Auswertungen werden von Dr. Singer am Ende der Wochen 1, 3 und 5 durchgeführt. Bei jedem Telefonkontakt werden das klinische Ansprechen, mögliche Nebenwirkungen, die Medikamenteneinnahme und die Anpassung der Medikation besprochen. Jedes Fach wird zu Studienbeginn und am Ende der 2., 4., 6. und 8. Woche direkt von Dr. Singer bewertet. Diese Bewertungen beinhalten eine Pillenzählung (außer Baseline), um Compliance- und Sicherheitsmaßnahmen sicherzustellen, einschließlich körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen (Blutdruck, Herzfrequenz), Gewichts-, Blut- und Urinuntersuchungen und Bewertung von Nebenwirkungen unter Verwendung der Pittsburgh-Nebenwirkungsskala. Dr. Grados, ein verblindeter Ergebnisbewerter, verwaltet und bewertet die Ergebnismessungen bei jedem Besuch des Probanden (Basislinie, Ende der Wochen 2, 4, 6).

x) Regeln für vorzeitiges Abbrechen: Probanden können jederzeit nach Ermessen des Probanden, des Hausarztes oder von Dr. Singer aus der Studie genommen werden.

1. Dr. Singer kann entscheiden, dass das Thema zurückgezogen werden soll. Diese Entscheidung könnte aufgrund einer Nebenwirkung, abnormaler Laborwerte oder einer Nichteinhaltung des Studienprotokolls getroffen werden.
2. Der Proband oder sein persönlicher Arzt beantragt, dass der Proband zurückgezogen wird.
3. Das Subjekt benötigt aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit einem anderen therapeutischen Mittel, das mit der Verwendung von Riluzol oder D-Serin in Konflikt geraten könnte, oder klagt über inakzeptable Nebenwirkungen.
4. Ein Drug Safety Monitoring Board (SMB). Aufgabe des SMB ist es, dem PI Empfehlungen zu Medikationsfragen und zum vorzeitigen Abbruch der Studie aus Sicherheitsgründen zu geben. Das SMB ist verantwortlich für die vierteljährliche Überprüfung von Daten im Zusammenhang mit unerwünschten klinischen Erfahrungen und um sicherzustellen, dass die Sicherheitsstandards während der gesamten klinischen Studie eingehalten werden. Drei klinische Wissenschaftler, die sich mit der Durchführung klinischer Studien auskennen, Mitglieder der Vollzeitfakultät des angrenzenden Kennedy-Krieger-Instituts sind und nicht unter dem Einfluss des Direktors für pädiatrische Neurologie der Johns Hopkins stehen, werden dem Vorstand angehören: der pädiatrische Neurologe Dr. Gerald Raymond und Sakku Naidu und Dr. Bruce Shapiro, ein Kinderarzt für Neuroentwicklung.

Der Forschungskoordinator bereitet mit Unterstützung des Statistikers Daten für die vierteljährliche Überprüfung durch das SMB aus Daten vor, die auf einem sicheren Computer gespeichert sind. Das SMB wird unabhängig handeln, um die Daten zu überprüfen. Wenn es Sicherheitsbedenken in Bezug auf eine oder mehrere dieser Gruppen gibt, kann der Vorstand entscheiden, die tatsächlichen Behandlungsgruppen durch Zugriff auf die von der Apotheke verwalteten Randomisierungscodes zu identifizieren. Signifikante unerwünschte Ereignisse werden dem IRB, SMB und der FDA innerhalb von 24 Stunden gemeldet.