开发图雷特综合症的新疗法：谷氨酸能神经传递调节剂的治疗试验

研究设计概述：本研究的目的是进行一项短期的概念验证研究，以检验利鲁唑和 D-丝氨酸治疗抽动症的安全性、耐受性和有效性。 作为随机、双盲、灵活剂量、平行、八周方案的一部分，将对每种药物进行评估并与安慰剂进行比较，其中包含六周的积极治疗（D-丝氨酸、利鲁唑或安慰剂）。 共有 60 名图雷特综合征患者（年龄 8-17 岁）或患有中度至中度严重抽动的慢性运动性抽动（图雷特综合征研究组标准）患者将参加；利鲁唑 (n=24)、D-丝氨酸 (n=24)、安慰剂 (n=12)。

该研究包含使用 D-丝氨酸、利鲁唑或安慰剂进行六周的积极治疗。 实施为期 6 周的治疗方案的决定基于以下因素：a) 在前五周内每周逐渐增加药物剂量至对其他情况有益的剂量的能力； b) 与其他谷氨酸调节治疗研究中使用的治疗持续时间相似的治疗持续时间； c) 确定较温和的非神经安定性抽动抑制药物（如可乐定）的治疗效果所需的时间段。 我们强调这是利鲁唑和 D-丝氨酸治疗抽动症的短期概念验证研究。 有益效果的长期持久性、潜在的长期副作用以及与非药物干预的比较等具体问题很重要，但不是本试点研究的重点。

该研究将从筛选评估开始，以确保每个受试者都满足所有资格标准，并让受试者熟悉我们的评估程序。 外观相似的胶囊中所含药物的随机化将在基线访视时进行，并由研究药房的一名工作人员执行。 患者将在基线时接受评估，在治疗第 2、4 和 6 周（+ 2 天）结束时进行直接的正式预定评估，在治疗第 1、3 和 5 周（+ 2 天）结束时进行电话评估，并在 8 周时进行最后一次访问。 主要结果指标是有效的抽动抑制，由基线和 6 周时耶鲁全球抽动严重程度量表 (YGTSS) 总抽动量表 (TTS) 分数的差异确定。 次要结果测量将包括 YGTSS 总分、临床总体印象 - 改善 (CGI-I) 和患者总体改善印象 (PGI-I) 相对于基线和 6 周得分的变化。 强迫症行为的次要结果将通过儿童耶鲁-布朗强迫症量表 (CY-BOCS) 的变化来衡量。 安全措施将包括使用经过修改的扩展匹兹堡副作用量表，以包括利鲁唑和 D-丝氨酸的副作用、不良事件的发生率、生命体征（血压、脉搏）和体重的测量、身体检查、实验室研究（综合代谢组 (CMP)、全血细胞计数 (CBC)、血浆氨基酸和尿液分析)、DuPaul ADHD 评定量表、儿童抑郁量表-简版 (CDI-S) 和儿童多维焦虑量表 (MASC) ). 由三名具有药理试验经验的临床医生组成的药物安全监测委员会将每季度开会审查这项研究。

1. 研究人群：

a) 招募：患有 TS/CMT 的受试者（8-17 岁）将从约翰霍普金斯医院的图雷特综合症诊所和儿童精神病学诊所招募。

如果符合以下条件，TS/CMT 患者将成为本研究的候选者：1) 他们未使用过抑制抽动的药物； 2) 目前未接受 TS 治疗（停药至少三周）；或 3) 如果根据研究者（Singer 博士和 Grados 博士）的判断，他们无法使用当前疗法（规定超过一个月）进行充分管理，并且愿意在整个方案中保持恒定剂量。 我们认为，将研究限制为仅包括“无药物”受试者会对招募产生负面影响。 许多患有中度至重度抽动症 (TTS > 22) 的人正在接受药物治疗，我们认为需要延长减量时间和延长停药间隔不符合患者的最佳利益。

4. 程序： i) 筛查访视（- 3 至 -1 周）：确定诊断资格标准：病史、全面体格检查（体重、心率、血压、呼吸频率）；熟悉评估程序、评定量表：抽动、耶鲁全球抽动严重程度量表 (YGTSS)、临床整体印象严重程度量表 (CGI-S)、强迫问题、儿童耶鲁-布朗强迫量表 (CY-BOCS) ;注意缺陷多动障碍、DuPaul ADHD 评定量表、抑郁症、儿童抑郁量表 - 简版 (CDI-S)；和焦虑，儿童多维焦虑量表 (MASC)。 将获得知情同意和儿童同意。 将获得尿液（尿液分析）和血液（综合代谢组、全血细胞计数和血浆氨基酸）。 开始来月经的女性将接受血液妊娠试验筛查。 父母将被告知这些测试的结果。 如果患者对我们将妊娠试验的结果告诉她的父母感到不舒服，那么他们可能会决定不参加这项研究。

ii) 基线访问（第 0 天）：将审查诊断资格标准的确定以及血液和尿液分析研究的结果。 评估将包括体重、心率、血压和呼吸频率、身体检查、抽动评定量表、强迫症、多动症、抑郁症和焦虑症。 作为基线访问的一部分，PI 和研究协调员将与家长会面，解释剂量滴定程序，详细审查结果措施，并审查给药方法（例如，为药丸提供水或其他饮料，观察孩子在不咬或咀嚼的情况下吞服药物）。 在确认研究资格后，辛格博士将向约翰霍普金斯研究药房提出药物申请。

iii) 随机化（第 0 天）：约翰霍普金斯研究药房的研究药剂师将使用计算机生成的不等随机方案将患者分配至利鲁唑、D-丝氨酸或安慰剂。 进行治疗分配的药剂师将获得所有基本数据的证明，包括患者姓名和研究编号、年龄、体重和并发药物清单。 已经接受药物治疗的受试者将平均分配到治疗组中。 二十四名受试者每人将被随机分配到利鲁唑和 D-丝氨酸，十二名受试者将随机分配到安慰剂。 包装在外观相似的胶囊中的药物将由约翰霍普金斯研究药房分发。 研究药剂师将保留所有药物代码，直至研究完成。 所有研究药物都是双盲的：研究人员、研究协调员和患者/父母不会知道治疗分配。

iv) 治疗组（第 1 周至第 6 周）：所有治疗都将包装在外观相似的胶囊中。 患者将在基线访视以及第 2 周和第 4 周访视时接受 16 天的药物供应。 第一周每天（早上）给药一次，之后每天两次（早上和就寝时间）给药。

每个受试者将在第 1、3 和 5 周结束时通过电话联系，并在第 2、4、6 和 8 周结束时亲自评估。

每个治疗组每天最多服用 5 颗胶囊。 为了达到这个固定数量，如有必要，Research Pharmacy 将提供额外的一瓶装有适当药物的胶囊（参见药物说明）。

利鲁唑（力如太）：

剂量选择：作为参考，在患有 ALS 的成人中，利鲁唑以 100 和 200 毫克的剂量每日两次是安全有效的。 在一项针对患有脊髓性肌萎缩症的婴儿的治疗研究中，最大剂量比 107 mg/m2 的剂量高 10 mg，例如，对于体表面积为 0.33 m2 的 5 kg 儿童，剂量为 35 mg/天。 没有孩子在实验室研究中有任何变化或有不良影响。

受试者剂量的选择和时间： 利鲁唑的起始剂量为 50 mg，持续一周；每天早上服用一粒胶囊 (50)。 剂量时间表将是灵活的。 如果需要抑制抽动，剂量将每周增加 50 毫克，并按 BID 剂量给药。 最大剂量为 200 毫克/天（每天服用 2 粒胶囊）。 在任何个体受试者中，剂量递增可能进行得更慢，或者如果需要可以减少剂量。 在第 4 周的访问中，如果 Singer 医生开了额外的剂量增加处方，药房将提供另外一瓶 14 粒标示为研究药物的胶囊，但含有安慰剂 (P) 胶囊。 在治疗的最后一周内不会改变剂量。

D-丝氨酸：

剂量选择：在人体中，D-丝氨酸是通过丝氨酸消旋酶催化的一个酶促步骤从 L-丝氨酸合成的。 D-丝氨酸的水平受丝氨酸消旋酶活性的控制，后者在前脑中的表达最高。 D-丝氨酸目前用于 IND# 71,369 (D Javitt, PI)。 这种经批准的丝氨酸将由约翰霍普金斯大学的研究药房购买，并封装到含有 250 和 500 毫克 D-丝氨酸的胶囊中。 上述 IND 中确定的治疗剂量为 30 mg/kg/天。 在患有精神分裂症和强迫症的成年人中，每天服用 2 克 D-丝氨酸是安全有效的 [Javitt 个人通讯]。

受试者剂量的选择和时间安排：剂量方案将是灵活的，每个受试者的最大剂量为 30 mg/kg/天。 下表提供了接受剂量增加的不同体重受试者的例子。 在任何个体受试者中，剂量递增可能进行得更慢，或者如果需要可以减少剂量。 在第 4 周的访问中，如果 Singer 博士开了额外的剂量增加处方，药房将提供额外的一瓶标有研究药物的胶囊，但含有 250 (A) 或 500 (B) mg 的 D-丝氨酸片剂或安慰剂（P）；胶囊含量由患者的体重决定（见下文）。 在治疗的最后一周内不会改变剂量。

安慰剂：

安慰剂片剂将制成外观相似的胶囊。 在第 4 周的访问中，如果 Singer 博士开了额外的剂量增加处方，药房将提供另外一瓶 14 粒胶囊，标记为研究药物，但含有额外的安慰剂 (P) 胶囊。

依从性：为了评估药物依从性，将在每个评估点（电话和拜访）询问受试者和父母他们的依从性。 受试者将被要求在每次就诊时归还药瓶，Singer 博士将验证受试者归还的药片数量是否符合规定的摄入量。 合规性定义为服用 >80% 至 <120% 的处方剂量。

vi) 伴随用药：在每次患者就诊时（基线、2、4 和 6 周），患者/父母将被要求提供自上次就诊以来使用的任何处方药、非处方药或草药的名称。

vii) 药物逐渐减少：在 6 周治疗阶段结束时，药物将在 10 天内逐渐减少；每隔一天减少一粒胶囊。 利鲁唑的半衰期为 12 小时。

viii) 干预后（第 8 周结束）的随访和管理 到第 8 周结束时，受试者将完全停用研究药物。 由于在方案完成后不能继续使用研究药物，因此这次访问将部分用于建立持续的护理和治疗。 所有受试者都将在约翰霍普金斯大学接受辛格博士的持续护理、治疗和跟进。 如果受试者已经有主治医师，辛格医生将可以提供咨询服务。 在整个研究完成之前，研究人员和受试者都不会收到有关实验药物分配的信息。

ix) 评估：这是一项为期 8 周的研究（6 周治疗，2 周减量）。 电话评估将由 Singer 医生在 1,3 和 5 周结束时进行。 在每次电话联系中，将讨论临床反应、可能的副作用、药物依从性和药物调整。 每个受试者将在基线和第 2、4、6 和 8 周结束时由辛格博士直接评估。 这些评估将包括药丸计数（基线除外）以确保依从性和安全措施，包括体格检查、生命体征（血压、心率）、体重、血液和尿液研究，以及使用匹兹堡副作用量表评估副作用。 Grados 博士是一位不知情的结果评估员，他将在受试者每次就诊时（基线、第 2、4、6 周结束时）对结果测量进行管理和评分。

x) 提前停止规则：根据受试者、初级保健医生或辛格医生的判断，受试者可以随时退出研究。

1. Singer 博士可以决定该受试者应该被撤回。 做出该决定可能是因为不良反应、异常实验室值或未能遵守研究方案。
2. 受试者或其私人医生要求受试者退出。
3. 出于任何原因，受试者需要用可能与利鲁唑或 D-丝氨酸的使用相冲突的另一种治疗剂进行治疗，或者抱怨不可接受的副作用。
4. 药物安全监测委员会 (SMB)。 SMB 的职责是就药物问题和出于安全原因提前终止研究向 PI 提供建议。 SMB 将负责每季度审查与不良临床经验相关的数据，并确保在整个临床试验过程中保持安全标准。 三名临床医生兼科学家，在临床试验的表现方面知识渊博，是邻近的肯尼迪克里格研究所的全职教员，并且不受约翰霍普金斯大学儿科神经病学主任的影响，将在董事会任职：儿科神经学家杰拉尔德博士Raymond 和 Sakku Naidu 以及神经发育儿科医生 Bruce Shapiro 博士。

研究协调员将在统计员的协助下，根据存储在安全计算机上的数据，为 SMB 的季度审查准备数据。 SMB 将独立审查数据。 如果存在与这些组中的一个或多个相关的任何安全问题，则委员会可以选择通过访问药房维护的随机代码来确定实际治疗组。 重大不良事件将在 24 小时内报告给 IRB、SMB 和 FDA。