Udvikling af nye behandlinger for Tourettes syndrom: Terapeutiske forsøg med modulatorer af glutamaterg neurotransmission

Oversigt over undersøgelsesdesign: Målet med denne undersøgelse er at udføre et kortsigtet proof of concept-studie for at undersøge sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​riluzol og D-serin i behandlingen af ​​tics. Hver medicin vil blive evalueret og sammenlignet med placebo som en del af en randomiseret, dobbeltblind, fleksibel dosis, parallel, otte ugers protokol, indeholdende seks ugers aktiv behandling (D-serin, riluzol eller placebo). I alt tres patienter (i alderen 8-17 år) med Tourettes syndrom eller kroniske motoriske tics (kriterier for Tourette Syndrome Study Group) med moderate til moderat svære tics vil deltage; riluzol (n=24), D-serin (n=24), placebo (n=12).

Denne undersøgelse indeholder seks ugers aktiv behandling med D-serin, riluzol eller placebo. Beslutningen om at implementere en 6-ugers behandlingsprotokol var baseret på følgende: a) evnen til gradvist at øge doser af medicin på ugentlig basis i løbet af de første fem uger til doser, der var gavnlige under andre tilstande; b) en behandlingsvarighed svarende til den, der anvendes i andre glutamatmodulerende behandlingsundersøgelser; og c) en tidsperiode, der er nødvendig for at identificere en behandlingseffekt i mildere ikke-neuroleptiske tika-undertrykkende medicin, såsom clonidin. Vi understreger, at dette er et kortsigtet proof of concept-studie for riluzol og D-serin til behandling af tics. Specifikke spørgsmål såsom langsigtet holdbarhed af gavnlige virkninger, potentielle langsigtede bivirkninger og sammenligninger med ikke-lægemiddelinterventioner er vigtige, men ikke et fokus i denne pilotundersøgelse.

Undersøgelsen vil begynde med en screeningsevaluering for at sikre, at hvert emne opfylder alle berettigelseskriterier og for at give forsøgspersoner mulighed for at blive fortrolige med vores vurderingsprocedurer. Randomisering af medicin indeholdt i look-alike-kapsler vil ske ved baseline-besøget og udføres af et medlem af Research Pharmacy-personalet. Patienterne vil blive evalueret ved baseline, have direkte formelle planlagte evalueringer i slutningen af ​​behandlingsuge 2, 4 og 6 (+ 2 dage), have telefonevalueringer i slutningen af ​​behandlingsuge 1, 3 og 5 (+ 2 dage) , og et sidste besøg ved 8 uger. Det primære resultatmål er effektiv tic-undertrykkelse som bestemt af forskellen i Total Tic-subskalaen (TTS)-scorerne på Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) ved baseline og 6 uger. Sekundære resultatmål vil omfatte ændringen fra baseline og 6 ugers score for YGTSS totalscore, Clinical Global Impression -Improvement (CGI-I) og Patient Global Impression of Improvement (PGI-I). Sekundært resultat for obsessiv-kompulsiv adfærd vil blive målt ved ændringer i Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS). Sikkerhedsforanstaltninger vil omfatte brugen af ​​en udvidet Pittsburgh Side Effect Scale modificeret til at omfatte bivirkninger af riluzol og D-serin, forekomst af uønskede hændelser, måling af vitale tegn (BP, puls) og kropsvægt, fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelser (omfattende metabolisk panel (CMP), komplet blodtal (CBC), plasmaaminosyrer og urinanalyse), DuPaul ADHD Rating Scale, Child Depression Inventory-short version (CDI-S) og Multi-Dimensional Anxiety Scale for Children (MASC) ). Et Drug Safety Monitoring Board bestående af tre klinikere-videnskabsmænd med erfaring i farmakologiske forsøg vil mødes hvert kvartal for at gennemgå denne undersøgelse.

1. Undersøgelsespopulation:

a) Rekruttering: Forsøgspersoner med TS/CMT (alder 8-17 år) vil blive rekrutteret fra Tourette Syndrome Clinic på Johns Hopkins Hospital og børnepsykiatri praksis.

Patienter med TS/CMT vil være kandidater til denne undersøgelse, hvis: 1) de er tic-undertrykkende lægemiddelnaive; 2) ikke i øjeblikket er i behandling for TS (fri medicin i mindst tre uger); eller 3) hvis efterforskerne (Dr. Singer og Grados) vurderer, at de ikke administreres tilstrækkeligt ved brug af den nuværende terapi (ordineret i mere end en måned) og er villige til at opretholde en konstant dosis gennem hele protokollen. Vi mener, at en begrænsning af undersøgelsen til kun at omfatte "stoffrie" forsøgspersoner ville have en negativ indvirkning på rekrutteringen. Mange personer med moderat svære til svære tics (TTS > 22) får medicin, og efter vores mening er det ikke i patientens bedste interesse at kræve forlængede nedtrapninger og forlængede lægemiddelfrie intervaller.

4. Procedurer: i) Screeningsbesøg (-3 til -1 uger): Bestemmelse af diagnostiske berettigelseskriterier: sygehistorie, fuldstændig fysisk undersøgelse (vægt, hjertefrekvens, blodtryk, respirationsfrekvens); fortrolighed med vurderingsprocedurer, vurderingsskalaer for: tics, Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS), Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S), obsessiv-kompulsive problemer, børns Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) ; opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse, DuPaul ADHD Rating Scale, depression, Child Depression Inventory- Short Version (CDI-S); og angst, Multidimensional Anxiety Scale for Children (MASC). Informeret samtykke og barnets samtykke vil blive indhentet. Urin (urinanalyse) og blod (omfattende metabolisk panel, fuldstændig blodtælling og plasmaaminosyrer) vil blive opnået. Kvinder, der er begyndt at få menstruation, vil blive screenet med en blodgraviditetstest. Forældre vil få at vide resultaterne af disse tests. Hvis patienten er utilpas ved, at vi fortæller resultaterne af graviditetstesten til sine forældre, kan de beslutte sig for ikke at deltage i denne undersøgelse.

ii) Baseline-besøg (dag 0): Bestemmelse af diagnostiske berettigelseskriterier og resultaterne af blod- og urinanalyseundersøgelser vil blive gennemgået. Evaluering vil omfatte vægt, hjertefrekvens, blodtryk og respirationsfrekvens, fysisk undersøgelse, vurderingsskalaer for tics, tvangsproblemer, ADHD, depression og angst. Som en del af baseline-besøget vil PI og undersøgelseskoordinator mødes med forælderen for at forklare procedurerne for dosistitrering, detaljeret gennemgå resultatmålene og gennemgå tilgange til administration af medicin (f.eks. give pillen vand eller anden drik observere barnet sluge medicinen uden at bide eller tygge). Efter bekræftelse af studieberettigelse vil Dr. Singer sende en anmodning om medicin til Johns Hopkins Research Pharmacy.

iii) Randomisering (dag 0): Et computergenereret ulige randomiseret skema vil blive brugt af en forskningsfarmaceut i Johns Hopkins Research Pharmacy til at tildele patienter riluzol, D-serin eller placebo. Den farmaceut, der foretager behandlingstildelingen, vil blive bevist med alle væsentlige data, herunder patientnavn og undersøgelsesnummer, alder, vægt og en liste over samtidig medicin. Emner, der allerede er på medicin, vil blive ligeligt fordelt på behandlingsgrupper. Fireogtyve forsøgspersoner vil hver blive randomiseret til riluzol og D-serin og tolv til placebo. Medicin, pakket i look-alike kapsler, vil blive distribueret af The Johns Hopkins Research Pharmacy. Alle medicinkoder vil blive opbevaret af forskningsfarmaceuten indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Al undersøgelsesmedicin vil være dobbeltblind: Efterforskerne, undersøgelseskoordinatoren og patienten/forælderen vil ikke være bekendt med behandlingsopgaven.

iv) Behandlingsgrupper (uge 1 til 6): Alle behandlinger vil blive pakket i look-alike kapsler. Patienterne vil modtage en 16-dages forsyning af medicin ved baseline-besøget og ved 2 og 4 ugers besøg. Medicin vil blive indgivet i den første uge hver dag (morgen) og derefter to gange dagligt (morgen og sengetid).

Hvert emne vil blive kontaktet i slutningen af ​​uge 1, 3 og 5 telefonisk og evalueret personligt i slutningen af ​​uge 2, 4, 6 og 8.

Det maksimale antal kapsler pr. dag i hver behandlingsgruppe er fem. For at opnå dette faste antal, om nødvendigt, vil Research Pharmacy levere et ekstra hætteglas med kapsler, der indeholder den passende medicin (se lægemiddelbeskrivelser).

Riluzole (Rilutek):

Valg af dosis: Til reference, hos voksne med ALS, var riluzol sikkert og effektivt i doser på 100 og 200 mg to gange dagligt. I en behandlingsundersøgelse af spædbørn med spinal muskelatrofi var den maksimale dosis 10 mg højere end en dosis på 107 mg/m2, f.eks. for et 5 kg barn, hvis overfladeareal var 0,33 m2, var dosis 35 mg/dag. Intet barn havde ændringer i laboratorieundersøgelser eller havde bivirkninger.

Udvælgelse og timing af doser til forsøgspersoner: Startdosis af riluzol vil være 50 mg i en uge; administreres som én kapsel (50) hver morgen. Dosisplanerne vil være fleksible. Hvis det er nødvendigt for tic-undertrykkelse, øges dosis ugentligt med 50 mg og gives 2 gange dagligt. Den maksimale dosis vil være 200 mg/dag (indgivet som 2 kapsler BID). Hos ethvert individ kan dosiseskalering forløbe langsommere, eller dosis kan reduceres, hvis det er nødvendigt. Ved 4 ugers besøg, hvis en yderligere dosisforøgelse er ordineret af Dr. Singer, vil apoteket levere et ekstra hætteglas med 14 kapsler mærket som undersøgelseslægemiddel, men indeholdende placebo (P) kapsler. Der vil ikke blive foretaget ændringer i dosis i den sidste uge af behandlingen.

D-serin:

Valg af dosering: Hos mennesker syntetiseres D-serin fra L-serin via et enzymatisk trin katalyseret af enzymet serin racemase. Niveauer af D-serin styres af aktiviteten af ​​serin racemase, den senere har det højeste udtryk i forhjernen. D-serin bruges i øjeblikket i IND# 71.369 (D Javitt, PI). Denne godkendte serin vil købes af Research Pharmacy i Johns Hopkins og indkapsles i kapsler indeholdende 250 og 500 mg D-serin. Den etablerede behandlingsdosis i førnævnte IND er 30 mg/kg/dag. Hos voksne med skizofreni og OCD var D-serin sikkert og effektivt i doser på 2 gram om dagen [Javitt Personal Communication].

Udvælgelse og timing af doser til forsøgspersoner: Dosisskemaet vil være fleksibelt med en maksimal dosis for hvert individ på 30 mg/kg/dag. Den følgende tabel giver eksempler på forsøgspersoner med forskellig vægt, der modtager øgede doser. Hos ethvert individ kan dosiseskalering forløbe langsommere, eller dosis kan reduceres, hvis det er nødvendigt. Ved 4 ugers besøg, hvis en yderligere dosisforøgelse er ordineret af Dr. Singer, vil apoteket levere et ekstra hætteglas med kapsler mærket som undersøgelseslægemiddel, men indeholdende enten 250 (A) eller 500 (B) mg tabletter af D-serin eller placebo (P); kapselindhold bestemmes af patientens vægt (se nedenfor). Der vil ikke blive foretaget ændringer i dosis i den sidste uge af behandlingen.

Placebo:

Placebotabletter vil blive formuleret i look-alike kapsler. Ved 4 ugers besøg, hvis en yderligere dosisforøgelse er ordineret af Dr. Singer, vil apoteket levere et ekstra hætteglas med 14 kapsler mærket som undersøgelseslægemiddel, men indeholdende yderligere placebo (P) kapsler.

Compliance: For at vurdere overholdelse af medicin vil forsøgspersoner og forældre blive spurgt ved hvert evalueringspunkt (telefon og besøg) om deres overholdelse. Forsøgspersoner vil blive bedt om at returnere deres medicinhætteglas ved hvert besøg, og Dr. Singer vil verificere, om antallet af tabletter, som forsøgspersonen returnerer, svarer til det ordinerede indtag. Compliance er defineret som at tage >80% til <120% af de ordinerede doser.

vi) Samtidig medicinering: Ved hvert patientbesøg (baseline, 2, 4 og 6 uger) vil patienten/forælderen blive bedt om at oplyse navnene på eventuelle ordinerede medicin, håndkøb eller urtepræparater, der er brugt siden sidste besøg.

vii) Nedtrapning af medicin: Ved afslutningen af ​​den 6 ugers behandlingsfase vil medicineringen blive nedtrappet over en ti dages periode; reduktion af en kapsel hver anden dag. Halveringstiden for riluzol er 12 timer.

viii) Post-intervention (slutningen af ​​uge 8) opfølgning og håndtering Ved udgangen af ​​uge 8 vil forsøgspersonen være helt ude af undersøgelsesmedicinen. Da undersøgelsesmedicin ikke kan fortsættes efter færdiggørelsen af ​​protokollen, vil dette besøg til dels blive viet til etablering af løbende pleje og behandling. Alle forsøgspersoner vil blive tilbudt løbende pleje, behandling og opfølgning hos Dr. Singer hos Johns Hopkins. Hvis forsøgspersonen allerede har en behandlende læge, vil Dr. Singer være tilgængelig for at yde rådgivning. Hverken efterforskerne eller forsøgspersonerne vil modtage information om den eksperimentelle lægemiddeltildeling, før hele undersøgelsen er afsluttet.

ix) Evalueringer: Dette er en 8-ugers undersøgelse (6 ugers behandling, 2 ugers nedtrapning). Telefonevalueringer vil blive udført af Dr. Singer i slutningen af ​​uge 1, 3 og 5. Ved hver telefonkontakt vil klinisk respons, mulige bivirkninger, lægemiddelcompliance og medicinjustering blive diskuteret. Hvert emne vil have direkte evalueringer af Dr. Singer ved baseline og slutningen af ​​uge 2, 4, 6. og 8. Disse evalueringer vil omfatte et pilleantal (undtagen baseline) for at sikre overholdelse og sikkerhedsforanstaltninger, herunder fysisk undersøgelse, vitale tegn (BP, hjertefrekvens), vægt-, blod- og urinundersøgelser og vurdering af bivirkninger ved hjælp af Pittsburgh-bivirkningsskalaen. Dr. Grados, en blindet resultatevaluator, vil administrere og score resultatmålene ved hvert af forsøgspersonens besøg (baseline, slutningen af ​​uge 2, 4, 6).

x) Regler for tidlig stop: Forsøgspersoner kan til enhver tid trækkes tilbage fra undersøgelsen efter forsøgspersonens, den primære læges eller Dr. Singer's skøn.

1. Dr. Singer kan beslutte, at emnet skal trækkes tilbage. Denne beslutning kan træffes på grund af en negativ virkning, unormale laboratorieværdier eller manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
2. Forsøgspersonen eller hans/hendes personlige læge anmoder om, at forsøgspersonen trækkes tilbage.
3. Forsøgspersonen kræver, uanset årsagen, behandling med et andet terapeutisk middel, der kan være i konflikt med brugen af ​​riluzol eller D-serin eller klager over uacceptable bivirkninger.
4. Et Narkotikasikkerhedsovervågningsråd (SMB). SMB's pligt er at give anbefalinger til PI vedrørende medicinproblemer og for tidlig afbrydelse af undersøgelsen af ​​sikkerhedsmæssige årsager. SMB vil være ansvarlig for den kvartalsvise gennemgang af data relateret til uønskede kliniske erfaringer og for at sikre, at sikkerhedsstandarder opretholdes under hele det kliniske forsøg. Tre kliniker-videnskabsmænd, med viden om udførelsen af ​​kliniske forsøg, medlemmer af fuldtidsfakultetet ved det tilstødende Kennedy Krieger Institute, og ikke under indflydelse af Johns Hopkins Director of Pediatric Neurology, vil sidde i bestyrelsen: Pediatriske neurologer Dr's Gerald Raymond og Sakku Naidu og Dr. Bruce Shapiro, en børnelæge i neuroudvikling.

Forskningskoordinatoren, med bistand fra statistikeren, vil forberede data til SMB's kvartalsvise gennemgang ud fra data gemt på en sikker computer. SMB vil handle uafhængigt for at gennemgå dataene. Hvis der er sikkerhedsproblemer i forbindelse med en eller flere af disse grupper, kan nævnet vælge at identificere de faktiske behandlingsgrupper ved at få adgang til de randomiseringskoder, som apoteket vedligeholder. Væsentlige bivirkninger vil blive rapporteret til IRB, SMB og FDA inden for 24 timer.