B細胞特異的抗原CD19を遺伝的に標的とする自己T細胞で治療された前駆B細胞性急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)
B細胞特異的抗原CD19を遺伝的に標的とする自己T細胞で治療した前駆B細胞性急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)の第I相試験
この研究は、白血病を殺すために「T細胞」と呼ばれる免疫細胞を使用する研究的アプローチです。 これらの T 細胞は、血液から除去され、実験室で改変されてから体内に戻されます。 T細胞は感染症と闘い、場合によっては癌細胞を殺すこともできます。 しかし、今のところT細胞はがん細胞を殺すことができません。 このため、白血病細胞を認識して殺すことを可能にする 1 つの遺伝子を T 細胞に挿入します。 この遺伝子は、弱体化したウイルスによって T 細胞に挿入されます。 この遺伝子は、T 細胞が白血病細胞を認識し、おそらくそれらを殺すのを助けるタンパク質を T 細胞内で生成します。 医師らは、このように改変された T 細胞がマウスの ALL 様がんを治癒できることを発見しました。
この研究の主な目的は、ALL 患者におけるこれらの改変 T 細胞の安全性と適切な用量を決定することです。 これは「臨床試験」で行われます。 改変 T 細胞の投与量は、骨髄に疾患があるかどうかによって異なります。 患者はまた、T細胞の前に化学療法を受けます。 通常、白血病患者に使用される化学療法を使用します。 化学療法は、白血病を軽減し、T 細胞をより長く生存させるために行われます。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 成人の患者が対象です (> または = 18 歳まで)。
- 患者は、B-ALL 難治性、再発、MRD、または下記の最初の CR である必要があります。
- 完全寛解は、好中球数 > 1,000 x 106/L、血小板数 > 100,000 x 106/L、およびヘモグロビン > 10 g/dL の正常な造血の回復として定義されます。 芽球は、治療後の骨髄分化において 5% 未満でなければなりません。 さらに、最低 4 週間は白血病の臨床的証拠があってはなりません。
- MRD は、上記の CR の基準を満たす患者として定義されますが、定量的 PCR、フロー、または IgH 再構成のディープシーケンシングによって測定された残存病変がある患者として定義されます。 血液および/または骨髄からのアッセイは、qPCR による MRD を、バックグラウンドからの最低 CT 値よりも少なくとも 1 CT 値 < のサイクル閾値 (CT) として定義します。 主任研究者の裁量により、この評価には外部の実験室試験で十分な場合があります。
再発した B-ALL は、再発性疾患 (骨髄芽球の増加) を発症する前に上記の CR 基準を満たす患者として定義されます。 難治性患者は、導入化学療法の1サイクル後にCRを達成していない患者として定義されます
- 患者は、フローサイトメトリー、骨髄組織学、および/または細胞遺伝学によって B-ALL と診断されている必要があります。
- -患者は、フローサイトメトリーおよび/または免疫組織化学によって確認されたCD19 + ALLを持っている必要があります。
- クレアチニン < 2.0 mg/100 ml、ビリルビン < 2.0 mg/100 ml、AST および ALT < 正常の 3 倍、PT および PTT < 正常の 2 倍、安定した慢性抗凝固療法の設定外。 LFT(ビリルビン、AST、および/またはALT)は、上昇が白血病浸潤またはチロシンキナーゼ阻害剤による白血病治療に続発する場合、許容される場合があります。
- -ECHOまたはMUGAまたは登録から1か月以内に実施された他の同様の心臓画像によって評価された、適切な心機能(LVEF≧40%)。
- -パルスオキシメトリーによる室内空気の92%以上の酸素飽和度によって評価される適切な肺機能。
- 患者は、MSKCC ドナー ルームのスタッフによって評価されるように、白血球除去手順に適切にアクセスできる必要があります。
- 平均余命 > 3ヶ月
除外基準:
- カルノフスキー パフォーマンス ステータス < 70。
- -活動性中枢神経系(CNS)白血病、脳脊髄液(CSF)中のリンパ芽球の明確な形態学的証拠または症候性CNS白血病(すなわち 登録から28日以内の脳神経麻痺またはその他の重大な神経機能障害)。 予防的髄腔内投与は除外の理由にはなりません。
- -以前に同種SCTで治療された患者で、現在T細胞抑制療法を必要とする活動性GVHDが複雑化しています。
以下の心臓病の患者は除外されます:
- ニューヨーク心臓協会 (NYHA) ステージ III または IV のうっ血性心不全
- -登録前の心筋梗塞≤6か月
- -臨床的に重要な心室性不整脈または原因不明の失神の病歴、本質的に血管迷走神経であるとは考えられていない、または脱水によるもの
-EF≤20%の重度の非虚血性心筋症の病歴
- HIV、B型肝炎またはC型肝炎に感染している患者。
- -期待観察以外の治療を必要とする悪性腫瘍によって定義される、進行中の悪性腫瘍を同時に有する患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:B 細胞性急性リンパ芽球性白血病の患者
これはフェーズ I の研究です。
CD19+ ALL (CR、再発、MRD、または難治性) の患者は登録の資格があります。
最初の CR の B-ALL 患者は登録されますが、MRD または明白な再発を発症した場合にのみ治療されますが、MRD の患者または再発/難治性疾患が証明されている患者は即時治療の対象となります。
この研究で当初提案されたT細胞の用量は、以前の自家T細胞養子療法試験で安全に投与された用量に基づいていたが、その用量は疾患の形態学的証拠がある患者で観察された毒性に基づいて変更された。
患者は、T細胞注入時の疾患の量に応じて、異なる用量のT細胞で治療されます。
コホート 1 の患者 (BM 内の芽球が 5% 未満) には、以前と同様に 10^6 個の 19-28z+ T 細胞/kg が投与され続けます。
コホート 2 の患者 (骨髄内芽球が 5% 以上) は、1x106 個の 19-28z+ T 細胞/kg の減量を受けます。
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Ptsは白血球除去を受けます。
白血球搬出物は、GTFがPIによるT細胞産生を開始するように指示されるまで、洗浄および凍結される。
CD3+T細胞を白血球搬出から単離し、19-28zキメラ受容体で形質導入し、増殖させる。
すべての再発 (MRD+ または形態学的) および難治性の患者は、T 細胞注入前に腫瘍負荷を最適に軽減するために、実行可能な場合はいつでも再誘導化学療法を受けます。
再誘導化学療法レジメンは、治療する医師によって選択されます。
以前の治療、化学療法に対する有害反応、および最適な反応を達成する可能性が最も高いことに基づいています。
患者が再導入化学療法の毒性から回復したら、骨髄吸引または生検を繰り返すことにより、疾患の状態を再評価します。
Pts はコンディショニング化学療法 (再導入化学療法の終了から最低 2 週間) を行い、2 ~ 7 日後に 19-28z+ T 細胞を投与します。
患者は、T 細胞注入の直前の疾患の量に応じて、T 細胞の用量が異なる 2 つのコホートで tx になります。
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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B-ALLの成人患者における遺伝子改変自己CD19特異的T細胞の養子移入の安全性を評価すること。
時間枠:2年
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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養子移入された抗CD19 T細胞の抗白血病効果を評価すること。
時間枠:2年
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2年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Jae Park, MD、Memorial Sloan Kettering Cancer Center
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Jain T, Knezevic A, Pennisi M, Chen Y, Ruiz JD, Purdon TJ, Devlin SM, Smith M, Shah GL, Halton E, Diamonte C, Scordo M, Sauter CS, Mead E, Santomasso BD, Palomba ML, Batlevi CW, Maloy MA, Giralt S, Smith E, Brentjens R, Park JH, Perales MA, Mailankody S. Hematopoietic recovery in patients receiving chimeric antigen receptor T-cell therapy for hematologic malignancies. Blood Adv. 2020 Aug 11;4(15):3776-3787. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002509.
- Pennisi M, Jain T, Santomasso BD, Mead E, Wudhikarn K, Silverberg ML, Batlevi Y, Shouval R, Devlin SM, Batlevi C, Brentjens RJ, Dahi PB, Diamonte C, Giralt S, Halton EF, Maloy M, Palomba ML, Sanchez-Escamilla M, Sauter CS, Scordo M, Shah G, Park JH, Perales MA. Comparing CAR T-cell toxicity grading systems: application of the ASTCT grading system and implications for management. Blood Adv. 2020 Feb 25;4(4):676-686. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000952.
- Park JH, Romero FA, Taur Y, Sadelain M, Brentjens RJ, Hohl TM, Seo SK. Cytokine Release Syndrome Grade as a Predictive Marker for Infections in Patients With Relapsed or Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With Chimeric Antigen Receptor T Cells. Clin Infect Dis. 2018 Aug 1;67(4):533-540. doi: 10.1093/cid/ciy152.
- Park JH, Riviere I, Gonen M, Wang X, Senechal B, Curran KJ, Sauter C, Wang Y, Santomasso B, Mead E, Roshal M, Maslak P, Davila M, Brentjens RJ, Sadelain M. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018 Feb 1;378(5):449-459. doi: 10.1056/NEJMoa1709919.
- Brentjens RJ, Riviere I, Park JH, Davila ML, Wang X, Stefanski J, Taylor C, Yeh R, Bartido S, Borquez-Ojeda O, Olszewska M, Bernal Y, Pegram H, Przybylowski M, Hollyman D, Usachenko Y, Pirraglia D, Hosey J, Santos E, Halton E, Maslak P, Scheinberg D, Jurcic J, Heaney M, Heller G, Frattini M, Sadelain M. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood. 2011 Nov 3;118(18):4817-28. doi: 10.1182/blood-2011-04-348540. Epub 2011 Aug 17.
- Valtis YK, Lin C, Nemirovsky D, Devlin S, Rejeski K, Curran KJ, Wang X, Shah NN, Jeyakumar N, Miller K, Zhang A, Kota VK, Al Darobi AH, Muhsen I, Sasine J, Aldoss I, Advani AS, Reshef R, Chen EC, Kopmar N, Tsai SB, Hilal T, Shah BD, Faramand R, Solh MM, Tan V, Bezerra E, Battiwalla M, Ramakrishnan A, Mathews J, Shaughnessy P, Mountjoy L, Hoeg RT, Dykes KC, Logan AC, Kumaran MV, Schwartz M, Tracy S, Moore J, Odstrcil Bobillo S, Frey NV, Connor M, Ladha A, Dholaria B, Sutherland K, Roloff GW, Muffly LS, Park JH. CAR HEMATOTOX independently predicts outcomes after CD19 CAR-T therapy for acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv. 2026 Jan 13;10(1):276-288. doi: 10.1182/bloodadvances.2025017526.
- Krawczyk M, Druzynska M, Bednarska E, Winiarska M. The race between 4-1BB- and CD28-based CD19 CAR-T products in the therapy of B-cell malignancies. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2026 Feb;1881(1):189519. doi: 10.1016/j.bbcan.2025.189519. Epub 2025 Dec 20.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
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詳しくは
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