未治療のワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者におけるボルテゾミブ、デキサメタゾン、およびリツキシマブ

ワルデンストレーム マクログロブリン血症 (WM) は、IgM 単クローン性免疫グロブリン血症の証明と共に、リンパ形質細胞による骨髄浸潤を主な特徴とする別個の B 細胞リンパ増殖性疾患です。 この状態は、REAL2 および WHO 分類システムによって定義されたリンパ形質細胞様リンパ腫に対応すると考えられています。 WM はまれな疾患であり、多発性骨髄腫よりも発生頻度が低く、すべての血液悪性腫瘍の約 2% を占めています。 年齢調整した発生率は、米国の男性で 100 万人あたり 3.4、女性で 1.7 人で、年齢とともに幾何学的に増加します。 WM の治療法は進歩し続けていますが、この疾患は診断時から生存期間の中央値が 5 ～ 8 年と不治のままであり、新しい治療法の開発と評価が必要です。 アルキル化剤（例えば、 クロラムブシル)、ヌクレオシド類似体 (クラドリビンまたはフルダラビン)、およびモノクローナル抗体リツキシマブは、平均 2 ～ 3 年の応答期間の中央値を持つ WM の初期治療におけるこれらの治療薬です。 ヌクレオシド類似体とリツキシマブおよび/またはアルキル化剤を組み合わせた研究では、最大 20% の CR 率を含むより高い応答率が報告されています。 重要なことは、血球減少症の存在、より迅速な疾患管理の必要性、年齢、特に自家移植療法の候補など、個々の患者を第一選択療法の選択において考慮に入れる必要があることです。 自家移植療法の候補であり、そのような療法を真剣に検討している患者については、アルキル化剤またはヌクレオシドアナログ療法への曝露を制限する必要があります。 モノクローナル抗体は、ワルデンシュトレーム マクログロブリン血症 (WM) 患者の治療に使用されています。 これまでのこれらの取り組みのほとんどは、WM で広く発現している抗原である CD20 を標的とするキメラ IgG1 モノクローナル抗体であるリツキシマブの使用に焦点を当ててきました。 標準用量のリツキシマブ療法を採用したいくつかの研究では、30% の主要な反応 (血清 IgM の 50% を超える減少) 率と、約 8 か月の反応期間が示されています 13-17。 最近では、スケジュールを延長したリツキシマブの使用が評価されています。 リツキシマブ投与後の反応までの時間は遅く、平均で 3 か月を超えます。 多くの患者では、リツキシマブの開始直後に血清 IgM 値が一時的に上昇することがあります。 このような増加は治療の失敗を告げるものではなく、ほとんどの患者は 12 週間までにベースラインの血清 IgM に戻ります。 ただし、ベースラインの血清 IgM レベルが 50g/L を超える患者は、過粘稠度に関連するイベントのリスクが特に高い可能性があります。 ボルテゾミブは、Millennium Pharmaceuticals, Inc. (MPI) がヒトの悪性腫瘍を治療するための新規薬剤として開発した低分子プロテアソーム阻害剤です。 ボルテゾミブは現在、多発性骨髄腫の治療薬として米国 FDA および欧州 EMEA によって承認されています。 単一の分子標的であるプロテアソームを阻害することにより、ボルテゾミブは複数のシグナル伝達経路に影響を与えます。 ボルテゾミブの抗腫瘍効果には、細胞増殖と生存経路の阻害、アポトーシスの誘導、細胞の接着、移動、血管新生を制御する遺伝子の発現の阻害など、いくつかの異なるメカニズムが関与している可能性があります。 したがって、ボルテゾミブがその抗腫瘍活性を引き出すメカニズムは腫瘍の種類によって異なる可能性があり、影響を受ける各経路が腫瘍増殖の阻害に重要である程度も異なる可能性があります。 NHL における抗腫瘍活性の機序は不明です。ただし、ボルテゾミブは、さまざまなヒトリンパ腫細胞株の増殖と、生存初代 WM 細胞の増殖を阻害します。 ボルテゾミブは、前向き研究の文脈で WM 患者に投与されています。 Chen らは、以前に 3 回以下のレジメンを受けた未治療または治療前の WM 患者 16 人にボルテゾミブを投与しました。 評価可能な患者 13 人中 6 人 (46%) が部分奏効を達成しました。 Dimopoulos らは、再発または難治性の WM 患者 10 人にボルテゾミブを投与しました。 これらの患者のうち 6 人が部分奏効を達成し、中央値は 1 か月でした。 奏効した患者の進行までの期間の中央値は、11 か月を超えると予想されます。 より一般的な毒性は、軽度または中等度の血小板減少症、発熱、および疲労でした。末梢神経障害は 3 人の患者で発生しました。 WM 臨床試験グループ (WMCTG) は、再発または難治性の WM 患者 27 人を対象に、単剤ボルテゾミブの第 II 相試験 (DFCI プロトコル 03-248) を実施しました。 中間解析では、少なくとも 2 サイクルの治療を完了した 15 人の患者の安全性と有効性の結果が報告されました.37 これらの患者の 8 と 7 は、それぞれ再発と難治性疾患を持っていた。 完了したサイクルの中央値 3 (範囲 2 ～ 8) で、15 人中 12 人 (80%) の患者が 5 つの部分的応答 (血清 IgM の >50% の減少) および 7 つの軽度の応答 (血清 IgM の >25% の減少) で応答を示しました。 IgM) が観察された。 他の 3 人の患者は、病状が安定しています。 治療は一般に、次のようなグレード II を超える有害事象で十分に許容されました。神経障害 (n=3; 20%)。好中球減少症 (n=3; 20%);血小板減少症 (n=1; 7%);および発疹 (n=1; 7%)。 有害事象は一般に可逆的であり、治験薬の投与を中止または用量変更した後、ベースラインに戻りました。

リツキシマブと組み合わせたボルテゾミブ（ベルケード）は、in vitro および in vivo モデルで相乗的に作用することが示されています。 ボルテゾミブとリツキシマブの併用は、治療歴のある無痛性非ホジキンリンパ腫患者を対象とした第 2 相臨床試験で使用されています。 患者は、d1、4、8、11 q21 日にボルテゾミブ 1.3 mg/m2 (グループ A)、または d1、8、15、22 q35 日に毎週ボルテゾミブ 1.6 mg/m2 (グループ B) を投与されました。 リツキシマブ 375mg/m2 を毎週 4 週間、全患者に投与した。 応答評価はグループ A と B で同程度でしたが、グループ B (増量したボルテゾミブを毎週投与) の患者は、より少ない毒性を経験しました。 さらに、グルココルチコイドは、リツキシマブと相乗的に作用して、さまざまな悪性 NHL B 細胞株に対するアポトーシスを誘導します。 この相乗効果には、リツキシマブの直前にデキサメタゾンを 1 回投与するだけで十分でした。 さらに、以前に治療されていない WM 患者に対するデキサメタゾン、リツキシマブ、およびシクロホスファミドの前向き試験のコンテキストで、このシーケンスを in vivo でテストしました。 この組み合わせは、患者の 74% で応答を誘発しました。 上記に基づいて、WM患者の一次治療としてボルテゾミブ、デキサメタゾン、およびリツキシマブ（BDR）の組み合わせを調査します。 次の点が重要です。

A) 治療の適応がある患者のみが含まれ、無症候性の患者は除外されます。 これは、治療の適応が事前に定義されているWM患者向けに特別に設計された数少ない多施設試験の1つです。

B) 幹細胞毒性物質を一切使用しないことで、70 歳以下の患者から十分な数の血液幹細胞を収集できると考えています。 これらの幹細胞は、BDR 後の再発時に高用量治療をサポートするために使用できます。

C) 単剤のボルテゾミブを使用した以前の経験では、応答までの時間の中央値が 1 か月であることが示されています。 したがって、ボルテゾミブ単独で治療を開始することにより、単剤リツキシマブを投与されている患者のほぼ 50% で発生する「IgM フレア」現象がなくなると考えています。

D) デキサメタゾンの使用は、in vitro のデータに基づいて、リツキシマブ投与直前の 1 回分 (40mg) に制限します。 多発性骨髄腫とは対照的に、WM の治療にデキサメタゾンが不可欠であるという証拠はありません。 さらに、デキサメタゾンの反復投与は、日和見感染のリスク増加と関連している可能性があります。

E) ボルテゾミブへの曝露が増えると通常発生する神経障害の発生率の増加を避けるために、ボルテゾミブの投与は 5 サイクル以下にする予定です。 その後、患者は進行性疾患の証拠が得られるまで無治療で追跡されます。