Bortezomib, Dexamethason og Rituximab hos tidligere ubehandlede patienter med Waldenstroms makroglobulinæmi

Waldenstroms makroglobulinæmi (WM) er en distinkt B-celle lymfoproliferativ lidelse karakteriseret primært ved knoglemarvsinfiltration med lymfoplasmacytiske celler, sammen med demonstration af en IgM monoklonal gammopati. Denne tilstand anses for at svare til lymfoplasmacytoid lymfom som defineret af REAL2 og WHO klassifikationssystemerne. WM er en sjælden sygdom, med en forekomst, der er mindre hyppig end myelomatose, og tegner sig for cirka 2 % af alle hæmatologiske maligniteter. Den aldersjusterede incidensrate er 3,4 pr. million blandt mænd og 1,7 pr. million blandt kvinder i USA, med en geometrisk stigning med alderen. På trods af fortsatte fremskridt i behandlingen af ​​WM forbliver sygdommen uhelbredelig med en median overlevelse på 5 til 8 år fra diagnosetidspunktet, hvilket nødvendiggør udvikling og evaluering af nye terapeutiske midler. Samlede responsrater (ORR) på 30-70 % med fuldstændig respons (CR) på op til 10 % er blevet rapporteret ved brug af alkylatormidler (f.eks. chlorambucil), nukleosidanaloger (cladribin eller fludarabin) og det monoklonale antistof rituximab disse terapeutiske midler i den forudgående behandling af WM med median responsvarighed i gennemsnit 2-3 år. Højere responsrater inklusive CR-rater på op til 20 % er blevet rapporteret i undersøgelser, der kombinerer nukleosidanaloger med rituximab og/eller alkylatormidler. Det er vigtigt, at individuelle patienter, herunder tilstedeværelsen af ​​cytopenier, behov for hurtigere sygdomskontrol, alder og især kandidatur til autolog transplantationsterapi skal tages i betragtning ved valget af førstelinjebehandling. For patienter, der er kandidater til autolog transplantationsterapi, og hos hvem en sådan behandling overvejes seriøst, bør eksponering for alkylator- eller nukleosidanalogbehandling begrænses. Monoklonale antistoffer er med succes blevet brugt til at behandle patienter med Waldenstroms makroglobulinæmi (WM). De fleste af disse bestræbelser til dato har fokuseret på brugen af ​​rituximab, et kimært IgG1 monoklonalt antistof, som retter sig mod CD20, et antigen, der er bredt udtrykt i WM. Adskillige undersøgelser, der anvender rituximab-behandling med standarddosis, har vist betydelige responsrater (>50 % reduktion i serum IgM) på 30 % og varigheder af respons på omkring 8 måneder13-17. For nylig er brugen af ​​rituximab med udvidet skema blevet evalueret. Tiden til respons efter rituximab er langsom og overstiger 3 måneder i gennemsnit. Hos mange patienter kan en forbigående stigning af serum-IgM forekomme umiddelbart efter påbegyndelse af rituximab. En sådan stigning varsler ikke behandlingssvigt, og de fleste patienter vil vende tilbage til deres baseline serum IgM efter 12 uger. Patienter med baseline serum-IgM-niveauer på >50 g/l kan dog være særligt udsatte for en hyperviskositetsrelateret hændelse. Bortezomib er en lille molekyle proteasomhæmmer udviklet af Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) som et nyt middel til behandling af maligne sygdomme hos mennesker. Bortezomib er i øjeblikket godkendt af det amerikanske FDA og af det europæiske EMEA til behandling af myelomatose. Ved at hæmme et enkelt molekylært mål, proteasomet, påvirker bortezomib flere signalveje. Den anti-neoplastiske effekt af bortezomib involverer sandsynligvis flere forskellige mekanismer, herunder hæmning af cellevækst og overlevelsesveje, induktion af apoptose og hæmning af ekspression af gener, der kontrollerer cellulær adhæsion, migration og angiogenese. Således kan de mekanismer, hvorved bortezomib fremkalder dets antitumoraktivitet, variere mellem tumortyper, og det omfang, i hvilket hver berørt pathway er kritisk for hæmningen af ​​tumorvækst, kan også variere. Mekanismen for antitumoraktivitet i NHL er ikke kendt; dog hæmmer bortezomib væksten af ​​forskellige humane lymfomcellelinjer såvel som overlevelses primære WM-celler. Bortezomib er blevet administreret til patienter med WM i forbindelse med prospektive undersøgelser. Chen et al administrerede bortezomib til 16 patienter med enten ubehandlet eller forbehandlet WM, som havde modtaget ≤3 tidligere regimer. Seks ud af 13 evaluerbare patienter (46 %) opnåede en delvis respons. Dimopoulos et al administrerede bortezomib til 10 patienter med recidiverende eller refraktær WM. Seks af disse patienter opnåede et delvist respons, som opstod ved en median på 1 måned. Mediantiden til progression hos de responderende patienter forventes at overstige 11 måneder. De mere almindelige toksiciteter var mild eller moderat trombocytopeni, feber og træthed; perifer neuropati forekom hos 3 patienter. WM Clinical Trials Group (WMCTG) gennemførte et fase II-studie (DFCI-protokol 03-248) af enkeltmiddel bortezomib hos 27 patienter med recidiverende eller refraktær WM. I en foreløbig analyse blev sikkerheds- og virkningsresultaterne for 15 patienter, der gennemførte mindst 2 behandlingscyklusser, rapporteret.37 Otte og 7 af disse patienter havde henholdsvis recidiv og refraktær sygdom. Med en median på 3 afsluttede cyklusser (område 2-8) har 12 ud af 15 (80 %) patienter vist et respons med 5 partielle responser (>50 % fald i serum IgM) og 7 mindre responser (>25 % fald i serum IgM) observeret. Tre andre patienter forbliver med stabil sygdom. Terapi blev generelt godt tolereret med bivirkninger over grad II som følger: neuropati (n=3; 20%); neutropeni (n=3; 20%); trombocytopeni (n=1; 7%); og udslæt (n=1; 7%). Bivirkninger var generelt reversible og vendte tilbage til baseline efter at have holdt eller dosismodificeret studielægemidlet.

Bortezomib (velcade) i kombination med Rituximab har vist sig at virke synergistisk i in vitro og in vivo modeller. Bortezomib plus Rituximab i kombination er blevet brugt i et fase 2 klinisk studie til tidligere behandlede patienter med indolent non-Hodgkins lymfom. Patienterne fik enten Bortezomib 1,3mg/m2 på d1,4,8,11 q21 dage (Gruppe A) eller Bortezomib 1,6mg/m2 ugentligt på d1,8,15,22 q35 dage (Gruppe B). Rituximab 375 mg/m2 blev administreret ugentligt i 4 uger til alle patienter. Respons vurderet var ens i gruppe A og B, men patienter i gruppe B (ugentlig bortezomib ved øget dosis) oplevede mindre toksicitet. Endvidere virker glukokortikoider synergistisk med Rituximab ved at inducere apoptose mod forskellige maligne NHL B-cellelinjer. En enkelt dosis dexamethason administreret umiddelbart før rituximab var tilstrækkelig til denne synergistiske effekt. Desuden har vi testet denne sekvens in vivo i forbindelse med et prospektivt forsøg med dexamethason, rituximab og cyclophosphamid for tidligere ubehandlede patienter med WM. Denne kombination inducerede responser hos 74 % af patienterne. Baseret på ovenstående undersøger vi en kombination af bortezomib, dexamethason og rituximab (BDR) som primær behandling for patienter med WM. Følgende punkter er vigtige:

A) Kun patienter, der har indikation for behandling, vil blive inkluderet og vil udelukke asymptomatiske patienter. Dette er et af få multicenterforsøg designet specifikt til WM-patienter, som har en foruddefineret indikation for behandling.

B) Ved at undgå ethvert stamcelletoksisk middel, tror vi, at vi vil være i stand til at indsamle et tilstrækkeligt antal blodstamceller fra vores patienter ≤70 år. Disse stamceller kunne bruges til at understøtte højdosisbehandling på tidspunktet for tilbagefald efter BDR.

C) Vores tidligere erfaring med enkeltstof bortezomib indikerer en median tid til respons på en måned. Ved at starte behandling med bortezomib alene tror vi således, at vi vil ophæve fænomenet "IgM flare", som forekommer hos næsten 50 % af patienterne, der får rituximab som enkeltstof.

D) Vi vil begrænse brugen af ​​dexamethason til én dosis (40 mg) lige før administrationen af ​​rituximab baseret på in vitro-data. I modsætning til myelomatose er der ingen evidens for, at dexamethason er afgørende for behandlingen af ​​WM. Endvidere kan gentagen administration af dexamethason være forbundet med øget risiko for opportunistiske infektioner.

E) Vi planlægger ikke at administrere mere end 5 cyklusser med bortezomib for at undgå den øgede forekomst af neuropati, som normalt opstår ved mere eksponering for bortezomib. Efterfølgende vil patienterne blive fulgt uden behandling, indtil der er tegn på progressiv sygdom.