이전에 치료를 받지 않은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자의 보르테조밉, 덱사메타손 및 리툭시맙

Waldenstrom의 마크로글로불린혈증(WM)은 IgM 단클론 감마글로불린병증의 입증과 함께 림프형질세포의 골수 침윤을 주로 특징으로 하는 별개의 B 세포 림프증식성 장애입니다. 이 상태는 REAL2 및 WHO 분류 시스템에 의해 정의된 림프형질세포양 림프종에 해당하는 것으로 간주됩니다. WM은 희귀 질환으로 다발성 골수종보다 빈도가 낮고 전체 혈액 악성 종양의 약 2%를 차지합니다. 연령 조정 발생률은 미국에서 남성의 경우 백만명당 3.4명, 여성의 경우 백만명당 170명이며 연령에 따라 기하급수적으로 증가합니다. WM 치료의 지속적인 발전에도 불구하고 이 질병은 진단 시점으로부터 평균 생존 기간이 5~8년으로 불치병으로 남아 있어 새로운 치료법의 개발과 평가가 필요합니다. 알킬화제(예: chlorambucil), 뉴클레오사이드 유사체(클라드리빈 또는 플루다라빈) 및 단클론항체 리툭시맙은 평균 반응 기간이 2-3년인 WM의 선행 요법에서 이러한 치료제입니다. 뉴클레오사이드 유사체를 리툭시맙 및/또는 알킬화제와 결합한 연구에서 최대 20%의 CR 비율을 포함하여 더 높은 반응률이 보고되었습니다. 중요하게는, 혈구감소증의 존재, 보다 신속한 질병 조절의 필요성, 연령, 특히 자가 이식 요법에 대한 후보를 포함하는 개별 환자가 1차 요법의 선택에서 고려되어야 합니다. 자가 이식 요법의 대상자이고 그러한 요법이 심각하게 고려되는 환자의 경우 알킬화기 또는 뉴클레오시드 유사체 요법에 대한 노출을 제한해야 합니다. 단일 클론 항체는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM) 환자를 치료하는 데 성공적으로 사용되었습니다. 현재까지 이러한 노력의 대부분은 WM에서 널리 발현되는 항원인 CD20을 표적으로 하는 키메라 IgG1 단클론 항체인 리툭시맙의 사용에 초점을 맞추었습니다. 표준 용량의 리툭시맙 요법을 사용한 여러 연구에서 30%의 주요 반응(혈청 IgM >50% 감소) 비율과 약 8개월의 반응 지속 기간이 입증되었습니다13-17. 보다 최근에는 연장된 일정의 리툭시맙 사용이 평가되었습니다. 리툭시맙 후 반응 시간은 느리고 평균 3개월을 초과합니다. 많은 환자에서 혈청 IgM의 일시적인 증가는 리툭시맙의 개시 직후 발생할 수 있습니다. 이러한 증가는 치료 실패를 예고하지 않으며 대부분의 환자는 12주까지 기준 혈청 IgM으로 돌아갈 것입니다. 그러나 베이스라인 혈청 IgM 수치가 >50g/L인 환자는 특히 고점도 관련 사건의 위험이 있을 수 있습니다. Bortezomib은 Millennium Pharmaceuticals, Inc.(MPI)에서 인간 악성 종양을 치료하기 위한 새로운 제제로 개발한 소분자 프로테아좀 억제제입니다. Bortezomib은 현재 다발성 골수종 치료를 위해 미국 FDA와 유럽 EMEA의 승인을 받았습니다. 단일 분자 표적인 프로테아솜을 억제함으로써 보르테조밉은 여러 신호 경로에 영향을 미칩니다. 보르테조밉의 항신생물 효과는 세포 성장 및 생존 경로의 억제, 세포 사멸 유도, 세포 접착, 이동 및 혈관 신생을 제어하는 ​​유전자의 발현 억제를 포함하는 몇 가지 뚜렷한 메커니즘을 포함할 가능성이 높습니다. 따라서 보르테조밉이 항종양 활성을 이끌어내는 기전은 종양 유형에 따라 다를 수 있으며 영향을 받는 각 경로가 종양 성장 억제에 중요한 정도도 다를 수 있습니다. NHL의 항종양 활성 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 그러나 보르테조밉은 다양한 인간 림프종 세포주와 생존 1차 WM 세포의 성장을 억제합니다. 보르테조밉은 전향적 연구의 맥락에서 WM 환자에게 투여되었습니다. Chen 등은 이전 요법을 3회 이하로 받은 적이 있는 치료되지 않았거나 치료 전 WM 환자 16명에게 보르테조밉을 투여했습니다. 13명의 평가 가능한 환자 중 6명(46%)이 부분 반응을 달성했습니다. Dimopoulos 등은 재발성 또는 불응성 WM 환자 10명에게 보르테조밉을 투여했습니다. 이 환자들 중 6명은 중앙값 1개월에 발생한 부분 반응을 달성했습니다. 반응을 보인 환자의 진행 시간 중앙값은 11개월을 초과할 것으로 예상됩니다. 보다 일반적인 독성은 경증 또는 중등도의 혈소판 감소증, 발열 및 피로였습니다. 말초신경병증은 3명의 환자에서 발생하였다. WM 임상 시험 그룹(WMCTG)은 재발성 또는 불응성 WM 환자 27명을 대상으로 단일 제제 보르테조밉의 II상 연구(DFCI 프로토콜 03-248)를 수행했습니다. 중간 분석에서 최소 2주기의 치료를 완료한 15명의 환자에 대한 안전성 및 유효성 결과가 보고되었습니다.37 이들 환자 중 8명과 7명은 각각 재발성 및 불응성 질환이었다. 3주기(범위 2-8)의 중간값으로 15명 중 12명(80%)의 환자가 5건의 부분 반응(혈청 IgM >50% 감소)과 7건의 경미한 반응(혈청 >25% 감소)으로 반응을 보였습니다. IgM)이 관찰되었다. 다른 3명의 환자는 안정적인 질병 상태를 유지하고 있습니다. 요법은 일반적으로 다음과 같은 2등급 이상의 이상반응으로 내약성이 우수했습니다: 신경병증(n=3; 20%); 호중구 감소증(n=3; 20%); 혈소판감소증(n=1; 7%); 및 발진(n=1; 7%). 부작용은 일반적으로 가역적이었고 연구 약물을 유지하거나 용량을 변경한 후 기준선으로 돌아갔습니다.

Rituximab과 조합된 Bortezomib(velcade)은 시험관 내 및 생체 내 모델에서 상승적으로 작용하는 것으로 나타났습니다. Bortezomib과 Rituximab의 조합은 이전에 치료를 받은 나태한 비호지킨 림프종 환자를 대상으로 하는 2상 임상 연구에서 사용되었습니다. 환자는 d1,4,8,11 q21일에 Bortezomib 1,3mg/m2(그룹 A) 또는 d1,8,15,22 q35일에 매주 Bortezomib 1,6mg/m2를 투여 받았습니다(그룹 B). Rituximab 375mg/m2를 모든 환자에게 4주 동안 매주 투여했습니다. 평가된 반응은 그룹 A와 B에서 비슷했지만 그룹 B(증가된 용량의 매주 보르테조밉)의 환자는 독성이 덜했습니다. 또한, 글루코코르티코이드는 다양한 악성 NHL B 세포주에 대한 아폽토시스를 유도하는 데 있어서 리툭시맙과 상승적으로 작용한다. 리툭시맙 직전에 투여된 덱사메타손의 단일 용량은 이러한 상승 효과에 적합했습니다. 또한, 우리는 이전에 치료받지 않은 WM 환자에 대한 dexamethasone, rituximab 및 cyclophosphamide의 전향적 시험과 관련하여 생체 내에서 이 시퀀스를 테스트했습니다. 이 조합은 환자의 74%에서 반응을 유도했습니다. 위의 내용을 바탕으로 우리는 WM 환자의 1차 치료제로 보르테조밉, 덱사메타손 및 리툭시맙(BDR)의 조합을 조사합니다. 다음 사항이 중요합니다.

가) 치료 적응증이 있는 환자만 포함하며, 무증상 환자는 제외한다. 이것은 사전 정의된 치료 적응증이 있는 WM 환자를 위해 특별히 설계된 몇 안 되는 다기관 시험 중 하나입니다.

B) 줄기세포 독성 물질을 피함으로써 70세 이하의 환자로부터 적절한 수의 혈액 줄기세포를 채취할 수 있다고 믿습니다. 이러한 줄기 세포는 BDR 후 재발 시 고용량 요법을 지원하는 데 사용될 수 있습니다.

C) 단일 제제인 보르테조밉에 대한 우리의 이전 경험은 반응 시간 중앙값이 1개월임을 나타냅니다. 따라서 보르테조밉 단독으로 치료를 시작함으로써 우리는 단일 제제 리툭시맙을 투여받은 환자의 거의 50%에서 발생하는 "IgM 플레어" 현상을 없앨 것이라고 믿습니다.

라) in vitro 자료에 근거하여 덱사메타손의 사용을 리툭시맙 투여 직전 1회 용량(40mg)으로 제한한다. 다발성 골수종과 달리 덱사메타손이 WM 치료에 필수적이라는 증거는 없습니다. 또한 덱사메타손의 반복 투여는 기회 감염의 위험 증가와 관련이 있을 수 있습니다.

E) 일반적으로 보르테조밉에 더 많이 노출될 때 발생하는 신경병증 발생률 증가를 피하기 위해 보르테조밉을 5주기 이하로 투여할 계획입니다. 그 후 진행성 질환의 증거가 나타날 때까지 치료 없이 환자를 추적할 것입니다.