Бортезомиб, дексаметазон и ритуксимаб у ранее не леченных пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема (ВВ) представляет собой отчетливое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся в первую очередь инфильтрацией костного мозга лимфоплазмоцитарными клетками наряду с проявлением моноклональной гаммапатии IgM. Считается, что это состояние соответствует лимфоплазмацитоидной лимфоме по классификации REAL2 и ВОЗ. WM является редким заболеванием, частота встречаемости которого ниже, чем у множественной миеломы, и составляет примерно 2% всех гематологических злокачественных новообразований. Скорректированный по возрасту уровень заболеваемости составляет 3,4 на миллион среди мужчин и 1,7 на миллион среди женщин в США с геометрическим увеличением с возрастом. Несмотря на продолжающиеся успехи в терапии WM, заболевание остается неизлечимым со средней выживаемостью от 5 до 8 лет с момента постановки диагноза, что требует разработки и оценки новых терапевтических средств. При использовании алкилирующих агентов (например, хлорамбуцил), аналоги нуклеозидов (кладрибин или флударабин) и моноклональные антитела ритуксимаб — эти терапевтические агенты в начальной терапии WM со средней продолжительностью ответа в среднем 2-3 года. В исследованиях, сочетающих нуклеозидные аналоги с ритуксимабом и/или алкилирующими агентами, сообщалось о более высокой частоте ответа, включая частоту полного ответа до 20%. Важно, что при выборе терапии первой линии следует принимать во внимание отдельных пациентов, включая наличие цитопении, потребность в более быстром контроле заболевания, возраст и, в частности, кандидатуру на аутологичную трансплантатную терапию. Для пациентов, которые являются кандидатами на аутологичную трансплантатную терапию и у которых такая терапия серьезно рассматривается, следует ограничить воздействие терапии алкилаторами или аналогами нуклеозидов. Моноклональные антитела успешно применялись для лечения пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ). Большинство этих усилий на сегодняшний день были сосредоточены на использовании ритуксимаба, химерного моноклонального антитела IgG1, нацеленного на CD20, антиген, который широко экспрессируется при WM. В нескольких исследованиях с применением терапии ритуксимабом в стандартной дозе был продемонстрирован значительный ответ (>50% снижение IgM в сыворотке) с частотой 30% и продолжительностью ответа около 8 месяцев13-17. Совсем недавно была проведена оценка использования ритуксимаба по расширенному графику. Время до ответа на ритуксимаб медленное и в среднем превышает 3 месяца. У многих пациентов сразу после начала лечения ритуксимабом может наблюдаться транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке. Такое увеличение не свидетельствует о неэффективности лечения, и у большинства пациентов исходный уровень IgM в сыворотке возвращается к 12 неделям. Тем не менее, пациенты с исходным уровнем IgM в сыворотке >50 г/л могут подвергаться особому риску событий, связанных с гипервязкостью. Бортезомиб представляет собой низкомолекулярный ингибитор протеасом, разработанный компанией Millennium Pharmaceuticals, Inc. (MPI) в качестве нового средства для лечения злокачественных новообразований человека. В настоящее время бортезомиб одобрен FDA США и EMEA Европы для лечения множественной миеломы. Ингибируя одну молекулярную мишень, протеасому, бортезомиб воздействует на несколько сигнальных путей. Противоопухолевый эффект бортезомиба, вероятно, включает несколько различных механизмов, включая ингибирование путей роста и выживания клеток, индукцию апоптоза и ингибирование экспрессии генов, которые контролируют клеточную адгезию, миграцию и ангиогенез. Таким образом, механизмы, с помощью которых бортезомиб проявляет свою противоопухолевую активность, могут различаться в зависимости от типа опухоли, и степень, в которой каждый затронутый путь имеет решающее значение для ингибирования роста опухоли, также может различаться. Механизм противоопухолевой активности при НХЛ неизвестен; однако бортезомиб ингибирует рост различных клеточных линий лимфомы человека, а также выживаемость первичных клеток WM. Бортезомиб назначался пациентам с WM в рамках проспективных исследований. Chen и соавт. назначали бортезомиб 16 пациентам с нелеченым или предварительно леченным WM, которые получали ≤3 предшествующих схем. У шести из 13 поддающихся оценке пациентов (46%) достигнут частичный ответ. Dimopoulos и соавт. назначали бортезомиб 10 пациентам с рецидивирующим или рефрактерным WM. Шесть из этих пациентов достигли частичного ответа, который наступил в среднем через 1 месяц. Ожидается, что среднее время до прогрессирования у ответивших на лечение пациентов превысит 11 месяцев. Наиболее частыми проявлениями токсичности были легкая или умеренная тромбоцитопения, лихорадка и утомляемость; периферическая невропатия возникла у 3 пациентов. Группа клинических исследований WM (WMCTG) провела исследование фазы II (протокол DFCI 03-248) монотерапии бортезомибом у 27 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным WM. В промежуточном анализе были представлены результаты по безопасности и эффективности для 15 пациентов, завершивших как минимум 2 цикла терапии.37 Восемь и 7 из этих пациентов имели рецидив и рефрактерное заболевание соответственно. При медиане 3 полных цикла (диапазон 2–8) у 12 из 15 (80 %) пациентов наблюдался ответ с 5 частичными ответами (снижение IgM в сыворотке > 50 %) и 7 незначительными ответами (снижение сывороточного IgM > 25 %). IgM) наблюдается. Еще трое пациентов остаются со стабильным заболеванием. Терапия в целом хорошо переносилась с нежелательными явлениями выше II степени: невропатия (n=3; 20%); нейтропения (n=3; 20%); тромбоцитопения (n=1; 7%); и сыпь (n=1; 7%). Нежелательные явления, как правило, были обратимыми и возвращались к исходному уровню после прекращения приема или изменения дозы исследуемого препарата.

Было показано, что бортезомиб (велкейд) в сочетании с ритуксимабом действует синергически в моделях in vitro и in vivo. Комбинация бортезомиб плюс ритуксимаб использовалась в клиническом исследовании фазы 2 для ранее леченных пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой. Пациенты получали либо бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 каждые 1, 4, 8, 11 дней каждые 21 день (группа А), либо бортезомиб в дозе 1,6 мг/м2 еженедельно в дни 1, 8, 15, 22 каждые 35 дней (группа В). Всем пациентам назначали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 еженедельно в течение 4 недель. Показатели ответа были одинаковыми в группах А и В, но у пациентов в группе В (еженедельный прием бортезомиба в увеличенной дозе) токсичность была меньше. Кроме того, глюкокортикоиды действуют синергически с ритуксимабом, индуцируя апоптоз в отношении различных линий злокачественных В-клеток НХЛ. Однократная доза дексаметазона, введенная непосредственно перед ритуксимабом, была адекватной для этого синергетического эффекта. Кроме того, мы проверили эту последовательность in vivo в контексте проспективного исследования дексаметазона, ритуксимаба и циклофосфамида у ранее не леченных пациентов с WM. Эта комбинация вызвала ответы у 74% пациентов. На основании вышеизложенного мы исследуем комбинацию бортезомиба, дексаметазона и ритуксимаба (BDR) в качестве основного лечения пациентов с WM. Важны следующие моменты:

A) Будут включены только пациенты, у которых есть показания к лечению, и будут исключены бессимптомные пациенты. Это одно из немногих многоцентровых исследований, разработанных специально для пациентов с WM, у которых есть заранее определенные показания для лечения.

Б) Мы считаем, что, избегая каких-либо токсичных агентов для стволовых клеток, мы сможем собрать достаточное количество стволовых клеток крови у наших пациентов в возрасте до 70 лет. Эти стволовые клетки можно использовать для поддержки терапии высокими дозами во время рецидива после BDR.

C) Наш предыдущий опыт с одним препаратом бортезомибом показывает, что среднее время до ответа составляет один месяц. Таким образом, начав лечение только бортезомибом, мы полагаем, что мы устраним феномен «вспышки IgM», который возникает почти у 50% пациентов, получающих монотерапию ритуксимабом.

D) Мы ограничим использование дексаметазона одной дозой (40 мг) непосредственно перед введением ритуксимаба на основании данных in vitro. В отличие от множественной миеломы, нет никаких доказательств того, что дексаметазон необходим для лечения WM. Кроме того, повторное введение дексаметазона может быть связано с повышенным риском оппортунистических инфекций.

E) Мы планируем проводить не более 5 циклов бортезомиба, чтобы избежать повышения частоты невропатии, которая обычно возникает при большем воздействии бортезомиба. Впоследствии пациенты будут наблюдаться без лечения до тех пор, пока не появятся признаки прогрессирования заболевания.