Bortetsomibi, deksametasoni ja rituksimabi aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla on Waldenströmin makroglobulinemia

Waldenströmin makroglobulinemia (WM) on erillinen B-solujen lymfoproliferatiivinen sairaus, jolle on ominaista ensisijaisesti lymfoplasmasyyttisolujen infiltraatio luuytimeen sekä IgM-monoklonaalisen gammopatian osoittaminen. Tämän tilan katsotaan vastaavan REAL2- ja WHO-luokitusjärjestelmien määrittelemää lymfoplasmasytoidista lymfoomaa. WM on harvinainen sairaus, jonka ilmaantuvuus on harvempi kuin multippeli myelooma, ja sen osuus kaikista hematologisista pahanlaatuisista kasvaimista on noin 2 %. Ikäkorjattu ilmaantuvuus on Yhdysvalloissa 3,4 miljoonaa kohden miehillä ja 1,7 miljoonalla naisilla, ja se lisääntyy geometrisesti iän myötä. Huolimatta jatkuvasta edistyksestä WM:n terapiassa, tauti on edelleen parantumaton, ja sen eloonjäämisajan mediaani on 5–8 vuotta diagnoosihetkestä, mikä edellyttää uusien hoitomuotojen kehittämistä ja arviointia. Alkylointiaineita (esim. klorambusiili), nukleosidianalogit (kladribiini tai fludarabiini) ja monoklonaalinen vasta-aine rituksimabi, nämä terapeuttiset aineet WM:n alkuhoidossa, jolloin vasteen kesto on keskimäärin 2–3 vuotta. Tutkimuksissa, joissa nukleosidianalogeja on yhdistetty rituksimabiin ja/tai alkylointiaineisiin, on raportoitu korkeampia vasteprosentteja, mukaan lukien jopa 20 %:n CR-aste. Tärkeää on, että yksittäiset potilaat, mukaan lukien sytopeniat, nopeamman taudinhallinnan tarve, ikä ja erityisesti ehdokas autologiseen siirtohoitoon, tulee ottaa huomioon valittaessa ensilinjan hoitoa. Alkylaattori- tai nukleosidianalogihoitoa tulee rajoittaa potilailla, joille aiotaan saada autologinen elinsiirtohoito ja joille tällaista hoitoa harkitaan vakavasti. Monoklonaalisia vasta-aineita on käytetty menestyksekkäästi Waldenströmin makroglobulinemiaa (WM) sairastavien potilaiden hoitoon. Useimmat näistä tähän mennessä tehdyistä ponnisteluista ovat keskittyneet rituksimabin käyttöön, kimeeriseen IgG1-monoklonaaliseen vasta-aineeseen, joka kohdistuu CD20:een, antigeeniin, joka ilmentyy laajasti WM:ssä. Useat tutkimukset, joissa käytettiin tavanomaista rituksimabihoitoa, ovat osoittaneet suuren vasteen (>50 %:n väheneminen seerumin IgM:ssä) 30 %:n ja vasteen keston noin 8 kuukautta13-17. Hiljattain on arvioitu rituksimabin pidennetyn aikataulun käyttöä. Vastausaika rituksimabin jälkeen on hidas ja ylittää keskimäärin 3 kuukautta. Monilla potilailla seerumin IgM-arvo voi nousta ohimenevästi välittömästi rituksimabihoidon aloittamisen jälkeen. Tällainen nousu ei osoita hoidon epäonnistumista, ja useimmat potilaat palaavat lähtötason seerumin IgM-arvoonsa 12 viikossa. Potilailla, joiden seerumin IgM-tasot ovat lähtötilanteessa > 50 g/l, voi kuitenkin olla erityisen suuri riski saada hyperviskositeettiin liittyvä tapahtuma. Bortetsomibi on pienimolekyylinen proteasomin estäjä, jonka Millennium Pharmaceuticals, Inc. (MPI) on kehittänyt uudeksi lääkkeeksi ihmisen pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. Bortezomibi on tällä hetkellä hyväksynyt Yhdysvaltain FDA:n ja Euroopan EMEA:n toimesta multippelin myelooman hoitoon. Estämällä yhtä molekyylikohdetta, proteasomia, bortetsomibi vaikuttaa useisiin signalointireitteihin. Bortetsomibin antineoplastiseen vaikutukseen liittyy todennäköisesti useita eri mekanismeja, mukaan lukien solujen kasvun ja eloonjäämisreittien esto, apoptoosin induktio ja soluadheesiota, migraatiota ja angiogeneesiä säätelevien geenien ilmentymisen esto. Siten mekanismit, joilla bortetsomibi saa aikaan kasvainten vastaisen aktiivisuutensa, voivat vaihdella eri kasvaintyypeissä, ja se, missä määrin kukin vaikutusreitti on kriittinen kasvaimen kasvun estämiselle, voi myös vaihdella. Kasvainten vastaisen aktiivisuuden mekanismia NHL:ssä ei tunneta; bortetsomibi kuitenkin estää useiden ihmisen lymfoomasolulinjojen kasvua sekä eloonjäämisen primaaristen WM-solujen kasvua. Bortetsomibia on annettu WM-potilaille prospektiivisten tutkimusten yhteydessä. Chen ym. antoivat bortetsomibia 16 potilaalle, joilla oli joko hoitamaton tai esikäsitelty WM ja jotka olivat saaneet ≤3 aiempaa hoito-ohjelmaa. Kuusi 13 arvioitavasta potilaasta (46 %) saavutti osittaisen vasteen. Dimopoulos ym. antoivat bortetsomibia 10 potilaalle, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen WM. Kuusi näistä potilaista saavutti osittaisen vasteen, joka tapahtui keskimäärin 1 kuukauden kuluttua. Mediaaniajan etenemiseen vasteen saaneilla potilailla odotetaan ylittävän 11 ​​kuukautta. Yleisempiä toksisuuksia olivat lievä tai keskivaikea trombosytopenia, kuume ja väsymys; perifeeristä neuropatiaa esiintyi kolmella potilaalla. WM Clinical Trials Group (WMCTG) suoritti faasi II -tutkimuksen (DFCI Protocol 03-248) bortetsomibista yksinään 27 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen WM. Välianalyysissä ilmoitettiin turvallisuus- ja tehokkuustulokset 15 potilaalle, jotka saivat loppuun vähintään 2 hoitosykliä.37 Kahdeksalla näistä potilaista oli uusiutunut sairaus ja 7 refraktorinen sairaus, vastaavasti. Keskimäärin 3 päättyneen syklin (vaihteluväli 2-8) 12 potilaalla 15:stä (80 %) on osoittanut vasteen 5 osittaisella vasteella (seerumin IgM:n lasku > 50 %) ja 7 vähäisellä vasteella (seerumin väheneminen > 25 % IgM) havaittiin. Kolmella muulla potilaalla on edelleen vakaa sairaus. Hoito oli yleensä hyvin siedetty, ja haittavaikutuksia oli suurempi kuin asteen II haittatapahtumat seuraavasti: neuropatia (n=3; 20 %); neutropenia (n = 3; 20 %); trombosytopenia (n = 1; 7 %); ja ihottuma (n = 1; 7 %). Haittatapahtumat olivat yleensä palautuvia ja palasivat lähtötasolle tutkimuslääkkeen pitämisen tai annoksen muuttamisen jälkeen.

Bortetsomibin (velcade) yhdessä rituksimabin kanssa on osoitettu toimivan synergistisesti in vitro ja in vivo -malleissa. Bortezomibia ja rituksimabia on käytetty yhdistelmänä 2. vaiheen kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joita on hoidettu aiemmin indolentissa non-Hodgkinin lymfoomassa. Potilaat saivat joko Bortezomibia 1,3 mg/m2 joka päivä 1, 4, 8, 11 vuorokausi 21 päivää (ryhmä A) tai Bortezomibia 1,6 mg/m2 viikoittain 1, 8, 15, 22 joka 35 päivänä (ryhmä B). Rituksimabia annettiin 375 mg/m2 viikoittain 4 viikon ajan kaikille potilaille. Arvioitu vaste oli samanlainen ryhmissä A ja B, mutta ryhmän B potilaat (viikoittainen bortetsomibi suurennetulla annoksella) havaitsivat vähemmän toksisuutta. Lisäksi glukokortikoidit toimivat synergistisesti rituksimabin kanssa indusoiden apoptoosia erilaisia ​​pahanlaatuisia NHL-B-solulinjoja vastaan. Yksi deksametasoniannos, joka annettiin välittömästi ennen rituksimabia, oli riittävä tähän synergistiseen vaikutukseen. Lisäksi olemme testanneet tätä sekvenssiä in vivo deksametasonin, rituksimabin ja syklofosfamidin tulevan tutkimuksen yhteydessä aiemmin hoitamattomille WM-potilaille. Tämä yhdistelmä aiheutti vasteita 74 %:lla potilaista. Yllä olevan perusteella tutkimme bortetsomibin, deksametasonin ja rituksimabin (BDR) yhdistelmää ensisijaisena hoitona WM-potilaille. Seuraavat kohdat ovat tärkeitä:

A) Vain potilaat, joilla on indikaatio hoitoon, otetaan mukaan ja suljetaan pois oireettomat potilaat. Tämä on yksi harvoista monikeskustutkimuksista, jotka on suunniteltu erityisesti WM-potilaille, joilla on ennalta määritetty hoitoaihe.

B) Vältämme kaikkia kantasolumyrkyllisiä aineita, uskomme, että pystymme keräämään riittävän määrän veren kantasoluja alle 70-vuotiailta potilailtamme. Näitä kantasoluja voitaisiin käyttää tukemaan suuriannoksista hoitoa BDR:n jälkeisen relapsin aikana.

C) Aiemmat kokemuksemme bortetsomibista yksinään osoittavat, että vasteaika on keskimäärin yksi kuukausi. Näin ollen, kun aloitamme hoidon pelkällä bortetsomibilla, uskomme kumoavan "IgM flare" -ilmiön, jota esiintyy lähes 50 %:lla potilaista, jotka saavat rituksimabia yksinään.

D) Rajoitamme deksametasonin käytön yhteen annokseen (40 mg) juuri ennen rituksimabin antamista in vitro -tietojen perusteella. Toisin kuin multippeli myelooma, ei ole näyttöä siitä, että deksametasoni olisi välttämätön WM:n hoidossa. Lisäksi deksametasonin toistuvaan antoon voi liittyä lisääntynyt opportunististen infektioiden riski.

E) Suunnittelemme antamamme enintään 5 bortetsomibisykliä, jotta vältytään neuropatian lisääntymiseltä, jota yleensä esiintyy, kun bortetsomibille altistuu enemmän. Myöhemmin potilaita seurataan ilman hoitoa, kunnes on näyttöä taudin etenemisestä.