Bortezomib, deksametason og rituximab hos tidligere ubehandlede pasienter med Waldenstroms makroglobulinemi

Waldenstroms makroglobulinemi (WM) er en distinkt B-celle lymfoproliferativ lidelse karakterisert primært av benmargsinfiltrasjon med lymfoplasmacytiske celler, sammen med demonstrasjon av en IgM monoklonal gammopati. Denne tilstanden anses å tilsvare lymfoplasmacytoid lymfom som definert av klassifiseringssystemene REAL2 og WHO. WM er en sjelden sykdom, med en forekomst som er sjeldnere enn myelomatose, og utgjør omtrent 2 % av alle hematologiske maligniteter. Den aldersjusterte insidensraten er 3,4 per million blant menn og 1,7 per million blant kvinner i USA, med en geometrisk økning med alderen. Til tross for kontinuerlige fremskritt i behandlingen av WM, forblir sykdommen uhelbredelig med en median overlevelse på 5 til 8 år fra diagnosetidspunktet, noe som krever utvikling og evaluering av nye terapeutiske midler. Totale responsrater (ORR) på 30-70 % med fullstendig respons (CR) på opptil 10 % er rapportert ved bruk av alkylatormidler (f.eks. klorambucil), nukleosidanaloger (kladribin eller fludarabin) og det monoklonale antistoffet rituximab disse terapeutiske midlene i forhåndsbehandling av WM med median responsvarighet på gjennomsnittlig 2-3 år. Høyere responsrater inkludert CR-rater på opptil 20 % er rapportert i studier som kombinerer nukleosidanaloger med rituximab og/eller alkylatormidler. Det er viktig at individuelle pasienter inkludert tilstedeværelsen av cytopenier, behov for raskere sykdomskontroll, alder, og spesielt kandidatur for autolog transplantasjonsterapi, bør tas i betraktning ved valg av førstelinjebehandling. For pasienter som er kandidater for autolog transplantasjonsterapi, og hvor slik behandling vurderes seriøst, bør eksponering for alkylator- eller nukleosidanalogbehandling begrenses. Monoklonale antistoffer har blitt brukt til å behandle pasienter med Waldenstroms makroglobulinemi (WM). De fleste av disse anstrengelsene til dags dato har fokusert på bruken av rituximab, et kimært IgG1 monoklonalt antistoff som retter seg mot CD20, et antigen som er mye uttrykt i WM. Flere studier som benytter standarddose rituximab-behandling har vist betydelige responsrater (>50 % reduksjon i serum IgM) på 30 %, og responsvarighet på ca. 8 måneder13-17. Nylig har bruken av rituximab med utvidet skjema blitt evaluert. Tiden til respons etter rituximab er langsom og overstiger 3 måneder i gjennomsnitt. Hos mange pasienter kan en forbigående økning av serum IgM forekomme umiddelbart etter oppstart av rituximab. En slik økning varsler ikke behandlingssvikt, og de fleste pasienter vil gå tilbake til baseline serum IgM innen 12 uker. Pasienter med baseline serum-IgM-nivåer på >50g/L kan imidlertid være spesielt utsatt for en hyperviskositetsrelatert hendelse. Bortezomib er en liten molekyl proteasomhemmer utviklet av Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) som et nytt middel for å behandle maligniteter hos mennesker. Bortezomib er for tiden godkjent av US FDA og av det europeiske EMEA for behandling av multippelt myelom. Ved å hemme et enkelt molekylært mål, proteasomet, påvirker bortezomib flere signalveier. Den anti-neoplastiske effekten av bortezomib involverer sannsynligvis flere distinkte mekanismer, inkludert hemming av cellevekst og overlevelsesveier, induksjon av apoptose og hemming av ekspresjon av gener som kontrollerer cellulær adhesjon, migrasjon og angiogenese. Dermed kan mekanismene som bortezomib fremkaller sin antitumoraktivitet variere mellom tumortyper, og i hvilken grad hver berørt vei er kritisk for hemming av tumorvekst kan også variere. Mekanismen for antitumoraktivitet i NHL er ikke kjent; bortezomib hemmer imidlertid veksten av ulike humane lymfomcellelinjer, så vel som overlevelses primære WM-celler. Bortezomib har blitt administrert til pasienter med WM i sammenheng med prospektive studier. Chen et al administrerte bortezomib til 16 pasienter med enten ubehandlet eller forbehandlet WM som hadde fått ≤3 tidligere regimer. Seks av 13 evaluerbare pasienter (46 %) oppnådde en delvis respons. Dimopoulos et al administrerte bortezomib til 10 pasienter med residiverende eller refraktær WM. Seks av disse pasientene oppnådde en delvis respons som skjedde ved en median på 1 måned. Mediantiden til progresjon hos de responderende pasientene forventes å overstige 11 måneder. De vanligste toksisitetene var mild eller moderat trombocytopeni, feber og tretthet; perifer nevropati forekom hos 3 pasienter. WM Clinical Trials Group (WMCTG) gjennomførte en fase II-studie (DFCI Protocol 03-248) av bortezomib som enkeltmiddel hos 27 pasienter med residiverende eller refraktær WM. I en foreløpig analyse ble sikkerhets- og effektresultatene for 15 pasienter som fullførte minst 2 behandlingssykluser rapportert.37 Åtte og 7 av disse pasientene hadde henholdsvis residiv og refraktær sykdom. Med en median på 3 fullførte sykluser (område 2-8), har 12 av 15 (80 %) pasienter vist en respons med 5 partielle responser (>50 % reduksjon i serum IgM) og 7 mindre responser (>25 % reduksjon i serum IgM) observert. Tre andre pasienter har fortsatt stabil sykdom. Terapi ble generelt godt tolerert med mer enn grad II bivirkninger som følger: nevropati (n=3; 20 %); nøytropeni (n=3; 20%); trombocytopeni (n=1; 7%); og utslett (n=1; 7%). Bivirkninger var generelt reversible og returnerte til baseline etter å ha holdt eller dosemodifisert studiemedisinen.

Bortezomib (velcade) i kombinasjon med Rituximab har vist seg å virke synergistisk i in vitro og in vivo modeller. Bortezomib pluss Rituximab i kombinasjon har blitt brukt i en fase 2 klinisk studie for tidligere behandlede pasienter med indolent non-Hodgkins lymfom. Pasientene fikk enten Bortezomib 1,3mg/m2 på d1,4,8,11 q21 dager (Gruppe A), eller Bortezomib 1,6mg/m2 ukentlig på d1,8,15,22 q35 dager (Gruppe B). Rituximab 375 mg/m2 ble administrert ukentlig i 4 uker hos alle pasienter. Respons vurdert var lik i gruppe A og B, men pasienter i gruppe B (ukentlig bortezomib ved økt dose) opplevde mindre toksisitet. Videre virker glukokortikoider synergistisk med Rituximab ved å indusere apoptose mot forskjellige ondartede NHL B-cellelinjer. En enkelt dose deksametason administrert rett før rituximab var tilstrekkelig for denne synergistiske effekten. Videre har vi testet denne sekvensen in vivo i sammenheng med en prospektiv studie av deksametason, rituximab og cyklofosfamid for tidligere ubehandlede pasienter med WM. Denne kombinasjonen induserte responser hos 74 % av pasientene. Basert på ovenstående undersøker vi en kombinasjon av bortezomib, deksametason og rituximab (BDR) som primærbehandling for pasienter med WM. Følgende punkter er viktige:

A) Kun pasienter som har indikasjon for behandling vil bli inkludert og vil ekskludere asymptomatiske pasienter. Dette er en av få multisenterstudier designet spesielt for WM-pasienter som har en forhåndsdefinert indikasjon for behandling.

B) Ved å unngå ethvert stamcelletoksisk middel, tror vi at vi vil være i stand til å samle tilstrekkelig antall blodstamceller fra våre pasienter ≤70 år. Disse stamcellene kan brukes til å støtte høydosebehandling på tidspunktet for tilbakefall etter BDR.

C) Vår tidligere erfaring med enkeltmiddel bortezomib indikerer en median tid til respons på en måned. Ved å starte behandling med bortezomib alene tror vi derfor at vi vil oppheve "IgM flare"-fenomenet som forekommer hos nesten 50 % av pasientene som får rituximab som enkeltmiddel.

D) Vi vil begrense bruken av deksametason til én dose (40 mg) rett før administrering av rituximab basert på in vitro-data. I motsetning til myelomatose er det ingen bevis for at deksametason er avgjørende for behandling av WM. Videre kan gjentatt administrering av deksametason være assosiert med økt risiko for opportunistiske infeksjoner.

E) Vi planlegger å administrere ikke mer enn 5 sykluser med bortezomib for å unngå økt forekomst av nevropati som vanligvis oppstår ved mer eksponering for bortezomib. Deretter vil pasientene bli fulgt uten behandling før det er tegn på progredierende sykdom.