Bortezomib, dexametason och rituximab hos tidigare obehandlade patienter med Waldenstroms makroglobulinemi

Waldenstroms makroglobulinemi (WM) är en distinkt B-cells lymfoproliferativ störning som främst kännetecknas av benmärgsinfiltration med lymfoplasmacytiska celler, tillsammans med demonstration av en IgM monoklonal gammopati. Detta tillstånd anses motsvara lymfoplasmacytoid lymfom enligt definitionen av klassificeringssystemen REAL2 och WHO. WM är en sällsynt sjukdom, med en incidens som är mindre frekvent än multipelt myelom, och står för cirka 2 % av alla hematologiska maligniteter. Den åldersjusterade incidensen är 3,4 per miljon bland män och 1,7 per miljon bland kvinnor i USA, med en geometrisk ökning med åldern. Trots fortsatta framsteg i terapin av WM förblir sjukdomen obotlig med en medianöverlevnad på 5 till 8 år från tidpunkten för diagnos, vilket kräver utveckling och utvärdering av nya terapier. Totala svarsfrekvenser (ORR) på 30-70 % med fullständig respons (CR) på upp till 10 % har rapporterats med användning av alkylatormedel (t.ex. klorambucil), nukleosidanaloger (kladribin eller fludarabin) och den monoklonala antikroppen rituximab, dessa terapeutiska medel i förhandsbehandling av WM med en mediansvaraktighet på i genomsnitt 2-3 år. Högre svarsfrekvens inklusive CR-frekvenser på upp till 20 % har rapporterats i studier som kombinerar nukleosidanaloger med rituximab och/eller alkylatormedel. Viktigt är att enskilda patienter inklusive förekomsten av cytopenier, behov av snabbare sjukdomskontroll, ålder och i synnerhet kandidatur för autolog transplantationsterapi bör beaktas vid valet av förstahandsbehandling. För patienter som är kandidater för autolog transplantationsterapi, och hos vilka sådan behandling allvarligt övervägs, bör exponeringen för alkylator- eller nukleosidanalogbehandling begränsas. Monoklonala antikroppar har framgångsrikt använts för att behandla patienter med Waldenstroms makroglobulinemi (WM). De flesta av dessa ansträngningar hittills har fokuserat på användningen av rituximab, en chimär IgG1 monoklonal antikropp som riktar sig mot CD20, ett antigen som uttrycks brett i WM. Flera studier som använder standarddosbehandling med rituximab har visat betydande svarsfrekvenser (>50 % minskning av serum-IgM) på 30 % och svarslängder på cirka 8 månader13-17. På senare tid har användningen av rituximab med utökat schema utvärderats. Tiden till svar efter rituximab är långsam och överstiger i genomsnitt 3 månader. Hos många patienter kan en övergående ökning av serum-IgM inträffa omedelbart efter påbörjad rituximab. En sådan ökning förebådar inte behandlingsmisslyckande och de flesta patienter kommer att återgå till sin baslinjeserum-IgM efter 12 veckor. Patienter med IgM-nivåer i serum på >50 g/l kan dock vara särskilt utsatta för en hyperviskositetsrelaterad händelse. Bortezomib är en liten molekyl proteasomhämmare utvecklad av Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) som ett nytt medel för att behandla mänskliga maligniteter. Bortezomib är för närvarande godkänt av amerikanska FDA och av Europeiska EMEA för behandling av multipelt myelom. Genom att hämma ett enda molekylärt mål, proteasomen, påverkar bortezomib flera signalvägar. Den antineoplastiska effekten av bortezomib involverar sannolikt flera distinkta mekanismer, inklusive hämning av celltillväxt och överlevnadsvägar, induktion av apoptos och hämning av uttryck av gener som kontrollerar cellulär adhesion, migration och angiogenes. Således kan mekanismerna genom vilka bortezomib framkallar dess antitumöraktivitet variera mellan tumörtyper, och i vilken utsträckning varje påverkad väg är kritisk för hämningen av tumörtillväxt kan också skilja sig åt. Mekanismen för antitumöraktivitet i NHL är inte känd; bortezomib hämmar dock tillväxten av olika humana lymfomcellinjer, såväl som primära WM-celler för överlevnad. Bortezomib har administrerats till patienter med WM i samband med prospektiva studier. Chen et al administrerade bortezomib till 16 patienter med antingen obehandlad eller förbehandlad WM som hade fått ≤3 tidigare regimer. Sex av 13 utvärderbara patienter (46 %) uppnådde ett partiellt svar. Dimopoulos et al administrerade bortezomib till 10 patienter med återfall eller refraktär WM. Sex av dessa patienter uppnådde ett partiellt svar som inträffade vid en median av 1 månad. Mediantiden till progression hos de svarande patienterna förväntas överstiga 11 månader. De vanligaste toxiciteterna var mild eller måttlig trombocytopeni, feber och trötthet; perifer neuropati inträffade hos 3 patienter. WM Clinical Trials Group (WMCTG) genomförde en fas II-studie (DFCI Protocol 03-248) av bortezomib som ett medel hos 27 patienter med återfall eller refraktär WM. I en interimsanalys rapporterades säkerhets- och effektresultaten för 15 patienter som genomfört minst 2 behandlingscykler.37 Åtta och 7 av dessa patienter hade återfall respektive refraktär sjukdom. Med en median på 3 avslutade cykler (intervall 2-8) har 12 av 15 (80 %) patienter visat ett svar med 5 partiella svar (>50 % minskning av serum IgM) och 7 mindre svar (>25 % minskning i serum IgM) observerades. Tre andra patienter kvarstår med stabil sjukdom. Terapi tolererades i allmänhet väl med biverkningar av mer än grad II enligt följande: neuropati (n=3; 20%); neutropeni (n=3; 20%); trombocytopeni (n=1; 7%); och utslag (n=1; 7%). Biverkningar var i allmänhet reversibla och återgick till baslinjen efter att ha hållit eller dosmodifierat studieläkemedlet.

Bortezomib (velcade) i kombination med Rituximab har visat sig verka synergistiskt i in vitro- och in vivo-modeller. Bortezomib plus Rituximab i kombination har använts i en klinisk fas 2-studie för tidigare behandlade patienter med indolent non-Hodgkins lymfom. Patienterna fick antingen Bortezomib 1,3mg/m2 på d1,4,8,11 q21 dagar (Grupp A), eller Bortezomib 1,6mg/m2 varje vecka på d1,8,15,22 q35 dagar (Grupp B). Rituximab 375 mg/m2 administrerades varje vecka under 4 veckor till alla patienter. Bedömda svar var likartade i grupp A och B, men patienter i grupp B (bortezomib varje vecka i ökad dos) upplevde mindre toxicitet. Dessutom verkar glukokortikoider synergistiskt med Rituximab för att inducera apoptos mot olika maligna NHL B-cellinjer. En engångsdos av dexametason administrerad omedelbart före rituximab var tillräcklig för denna synergistiska effekt. Dessutom har vi testat denna sekvens in vivo i samband med en prospektiv prövning av dexametason, rituximab och cyklofosfamid för tidigare obehandlade patienter med WM. Denna kombination inducerade svar hos 74 % av patienterna. Baserat på ovanstående undersöker vi en kombination av bortezomib, dexametason och rituximab (BDR) som primär behandling för patienter med WM. Följande punkter är viktiga:

A) Endast patienter som har indikation för behandling kommer att inkluderas och kommer att utesluta asymtomatiska patienter. Detta är en av få multicenterstudier utformade specifikt för WM-patienter som har en fördefinierad indikation för behandling.

B) Genom att undvika alla stamcellstoxiska medel tror vi att vi kommer att kunna samla in tillräckligt antal blodstamceller från våra patienter≤70 år gamla. Dessa stamceller skulle kunna användas för att stödja högdosbehandling vid tidpunkten för återfall efter BDR.

C) Vår tidigare erfarenhet av bortezomib enstaka medel indikerar en mediantid till respons på en månad. Genom att inleda behandling med enbart bortezomib tror vi alltså att vi kommer att upphäva fenomenet "IgM flare" som förekommer hos nästan 50 % av patienterna som får rituximab som ett medel.

D) Vi kommer att begränsa användningen av dexametason till en dos (40 mg) strax före administreringen av rituximab baserat på in vitro-data. I motsats till multipelt myelom finns det inga bevis för att dexametason är väsentligt för behandling av WM. Vidare kan upprepad administrering av dexametason vara associerad med ökad risk för opportunistiska infektioner.

E) Vi planerar att inte administrera mer än 5 cykler av bortezomib för att undvika den ökade förekomsten av neuropati som vanligtvis uppstår vid mer exponering för bortezomib. Därefter kommer patienterna att följas utan behandling tills det finns tecken på progressiv sjukdom.