Bortezomib, desametasone e rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom non trattati in precedenza

La macroglobulinemia di Waldenstrom (WM) è una distinta malattia linfoproliferativa delle cellule B caratterizzata principalmente dall'infiltrazione del midollo osseo con cellule linfoplasmocitarie, insieme alla dimostrazione di una gammopatia monoclonale IgM. Si ritiene che questa condizione corrisponda al linfoma linfoplasmocitoide come definito dai sistemi di classificazione REAL2 e OMS. La WM è una malattia rara, con un'incidenza meno frequente rispetto al mieloma multiplo, e rappresenta circa il 2% di tutte le neoplasie ematologiche. Il tasso di incidenza aggiustato per età è di 3,4 per milione tra i maschi e 1,7 per milione tra le femmine negli Stati Uniti, con un aumento geometrico con l'età. Nonostante i continui progressi nella terapia della WM, la malattia rimane incurabile con una sopravvivenza media di 5-8 anni dal momento della diagnosi, rendendo così necessario lo sviluppo e la valutazione di nuove terapie. Con l'uso di agenti alchilanti (ad es. clorambucile), analoghi nucleosidici (cladribina o fludarabina) e l'anticorpo monoclonale rituximab, questi agenti terapeutici nella terapia iniziale della WM con una durata mediana della risposta in media di 2-3 anni. In studi che combinano analoghi nucleosidici con rituximab e/o agenti alchilanti sono stati riportati tassi di risposta più elevati, compresi tassi di CR fino al 20%. È importante sottolineare che i singoli pazienti, inclusa la presenza di citopenie, la necessità di un controllo più rapido della malattia, l'età e in particolare la candidatura alla terapia di trapianto autologo dovrebbero essere presi in considerazione nella scelta della terapia di prima linea. Per i pazienti candidati alla terapia del trapianto autologo e per i quali tale terapia è presa seriamente in considerazione, l'esposizione alla terapia con alchilanti o analoghi nucleosidici deve essere limitata. Gli anticorpi monoclonali sono stati utilizzati con successo per il trattamento di pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenstrom (WM). La maggior parte di questi sforzi fino ad oggi si è concentrata sull'uso di rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 che prende di mira il CD20, un antigene ampiamente espresso nella WM. Diversi studi che impiegano la terapia con rituximab a dosi standard hanno dimostrato tassi di risposta maggiore (riduzione >50% delle IgM sieriche) del 30% e durate della risposta di circa 8 mesi13-17. Più recentemente, è stato valutato l'uso di rituximab con schedula estesa. Il tempo di risposta dopo rituximab è lento e supera in media i 3 mesi. In molti pazienti può verificarsi un aumento transitorio delle IgM sieriche immediatamente dopo l'inizio del trattamento con rituximab. Un tale aumento non preannuncia il fallimento del trattamento e la maggior parte dei pazienti tornerà alle IgM sieriche di base entro 12 settimane. Tuttavia, i pazienti con livelli sierici di IgM al basale >50 g/L possono essere particolarmente a rischio di un evento correlato all'iperviscosità. Bortezomib è un inibitore del proteasoma a piccola molecola sviluppato da Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) come nuovo agente per il trattamento delle neoplasie umane. Bortezomib è attualmente approvato dalla FDA statunitense e dall'EMEA europea per il trattamento del mieloma multiplo. Inibendo un singolo bersaglio molecolare, il proteasoma, bortezomib influenza più vie di segnalazione. L'effetto antineoplastico di bortezomib coinvolge probabilmente diversi meccanismi distinti, tra cui l'inibizione della crescita cellulare e dei percorsi di sopravvivenza, l'induzione dell'apoptosi e l'inibizione dell'espressione di geni che controllano l'adesione cellulare, la migrazione e l'angiogenesi. Pertanto, i meccanismi mediante i quali bortezomib suscita la sua attività antitumorale possono variare tra i tipi di tumore e potrebbe differire anche la misura in cui ciascuna via interessata è fondamentale per l'inibizione della crescita tumorale. Il meccanismo dell'attività antitumorale nel NHL non è noto; tuttavia, bortezomib inibisce la crescita di varie linee cellulari di linfoma umano, così come le cellule WM primarie di sopravvivenza. Bortezomib è stato somministrato a pazienti con WM nell'ambito di studi prospettici. Chen et al. hanno somministrato bortezomib a 16 pazienti con WM non trattata o pretrattata che avevano ricevuto ≤3 regimi precedenti. Sei dei 13 pazienti valutabili (46%) hanno ottenuto una risposta parziale. Dimopoulos et al. hanno somministrato bortezomib a 10 pazienti con WM recidivante o refrattaria. Sei di questi pazienti hanno ottenuto una risposta parziale che si è verificata a una mediana di 1 mese. Il tempo mediano alla progressione nei pazienti che hanno risposto dovrebbe superare gli 11 mesi. Le tossicità più comuni sono state trombocitopenia lieve o moderata, febbre e affaticamento; la neuropatia periferica si è verificata in 3 pazienti. Il WM Clinical Trials Group (WMCTG) ha condotto uno studio di fase II (protocollo DFCI 03-248) su bortezomib come agente singolo in 27 pazienti con WM recidivante o refrattaria. In un'analisi ad interim sono stati riportati i risultati di sicurezza ed efficacia per 15 pazienti che hanno completato almeno 2 cicli di terapia.37 Otto e 7 di questi pazienti presentavano rispettivamente malattia recidivante e refrattaria. Con una mediana di 3 cicli completati (range 2-8), 12 pazienti su 15 (80%) hanno dimostrato una risposta con 5 risposte parziali (diminuzione >50% delle IgM sieriche) e 7 risposte minori (diminuzione >25% delle IgM sieriche) IgM) osservato. Altri tre pazienti rimangono con malattia stabile. La terapia è stata generalmente ben tollerata con eventi avversi di grado superiore a II come segue: neuropatia (n=3; 20%); neutropenia (n=3; 20%); trombocitopenia (n=1; 7%); e rash (n=1; 7%). Gli eventi avversi sono stati generalmente reversibili e sono tornati al basale dopo aver trattenuto o modificato la dose del farmaco in studio.

Bortezomib (velcade) in combinazione con Rituximab ha dimostrato di agire sinergicamente in modelli in vitro e in vivo. Bortezomib più Rituximab in combinazione sono stati utilizzati in uno studio clinico di fase 2 per pazienti precedentemente trattati con linfoma non-Hodgkin indolente. I pazienti hanno ricevuto Bortezomib 1,3 mg/m2 in d1,4,8,11 q21 giorni (Gruppo A) o Bortezomib 1,6 mg/m2 settimanalmente in d1,8,15,22 q35 giorni (Gruppo B). Rituximab 375 mg/m2 è stato somministrato settimanalmente per 4 settimane a tutti i pazienti. Le risposte valutate erano simili nei gruppi A e B, ma i pazienti nel gruppo B (bortezomib settimanale a dose aumentata) hanno manifestato una minore tossicità. Inoltre, i glucocorticoidi agiscono in sinergia con Rituximab nell'indurre l'apoptosi contro varie linee cellulari NHL B maligne. Una singola dose di desametasone somministrata immediatamente prima di rituximab era adeguata per questo effetto sinergico. Inoltre, abbiamo testato questa sequenza in vivo nel contesto di uno studio prospettico di desametasone, rituximab e ciclofosfamide per pazienti affetti da WM non trattati in precedenza. Questa combinazione ha indotto risposte nel 74% dei pazienti. Sulla base di quanto sopra, indaghiamo su una combinazione di bortezomib, desametasone e rituximab (BDR) come trattamento primario per i pazienti con WM. I seguenti punti sono importanti:

A) Saranno inclusi solo i pazienti che hanno un'indicazione per il trattamento ed escluderanno i pazienti asintomatici. Questo è uno dei pochi studi multicentrici progettati specificamente per i pazienti con WM che hanno un'indicazione predefinita per il trattamento.

B) Evitando qualsiasi agente tossico per le cellule staminali, crediamo che saremo in grado di raccogliere un numero adeguato di cellule staminali del sangue dai nostri pazienti di età ≤70 anni. Queste cellule staminali potrebbero essere utilizzate per supportare la terapia ad alte dosi al momento della ricaduta dopo BDR.

C) La nostra precedente esperienza con bortezomib come singolo agente indica un tempo mediano alla risposta di un mese. Pertanto, iniziando il trattamento con bortezomib da solo, riteniamo di abrogare il fenomeno "IgM flare" che si verifica in quasi il 50% dei pazienti trattati con rituximab in monoterapia.

D) Limiteremo l'uso di desametasone a una dose (40 mg) appena prima della somministrazione di rituximab sulla base di dati in vitro. A differenza del mieloma multiplo, non ci sono prove che il desametasone sia essenziale per il trattamento della WM. Inoltre, la somministrazione ripetuta di desametasone può essere associata ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche.

E) Prevediamo di somministrare non più di 5 cicli di bortezomib per evitare l'aumentata incidenza di neuropatia che di solito si verifica con una maggiore esposizione a bortezomib. Successivamente i pazienti saranno seguiti senza alcun trattamento fino a quando non vi sarà evidenza di malattia progressiva.