Bortezomib, Dexamethason und Rituximab bei zuvor unbehandelten Patienten mit Waldenstrom-Makroglobulinämie

Waldenströms Makroglobulinämie (WM) ist eine ausgeprägte lymphoproliferative B-Zell-Erkrankung, die hauptsächlich durch eine Infiltration des Knochenmarks mit lymphoplasmatischen Zellen zusammen mit dem Nachweis einer monoklonalen IgM-Gammopathie gekennzeichnet ist. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Zustand dem lymphoplasmozytoiden Lymphom entspricht, wie es von den Klassifikationssystemen REAL2 und WHO definiert wird. MW ist eine seltene Erkrankung, die weniger häufig vorkommt als das multiple Myelom und etwa 2 % aller hämatologischen Malignome ausmacht. Die altersbereinigte Inzidenzrate beträgt 3,4 pro Million bei Männern und 1,7 pro Million bei Frauen in den USA, mit einer geometrischen Zunahme mit dem Alter. Trotz anhaltender Fortschritte in der Therapie von MW bleibt die Krankheit unheilbar mit einer mittleren Überlebenszeit von 5 bis 8 Jahren ab dem Zeitpunkt der Diagnose, was die Entwicklung und Bewertung neuartiger Therapeutika erforderlich macht. Bei der Verwendung von Alkylierungsmitteln (z. B. Chlorambucil), Nukleosidanaloga (Cladribin oder Fludarabin) und der monoklonale Antikörper Rituximab diese Therapeutika in der Upfront-Therapie von MW mit einer mittleren Ansprechdauer von durchschnittlich 2-3 Jahren. Höhere Ansprechraten, einschließlich CR-Raten von bis zu 20 %, wurden in Studien berichtet, in denen Nukleosidanaloga mit Rituximab und/oder Alkylierungsmitteln kombiniert wurden. Wichtig ist, dass individuelle Patienten, einschließlich des Vorliegens von Zytopenien, der Notwendigkeit einer schnelleren Krankheitskontrolle, des Alters und insbesondere der Kandidatur für eine autologe Transplantationstherapie, bei der Wahl der Erstlinientherapie berücksichtigt werden sollten. Bei Patienten, die für eine autologe Transplantationstherapie in Frage kommen und bei denen eine solche Therapie ernsthaft in Betracht gezogen wird, sollte die Exposition gegenüber einer Alkylator- oder Nukleosidanaloga-Therapie begrenzt werden. Monoklonale Antikörper wurden erfolgreich zur Behandlung von Patienten mit Morbus Waldenström (MW) eingesetzt. Die meisten dieser bisherigen Bemühungen konzentrierten sich auf die Verwendung von Rituximab, einem chimären monoklonalen IgG1-Antikörper, der auf CD20 abzielt, ein Antigen, das bei MW häufig exprimiert wird. Mehrere Studien, in denen eine Rituximab-Therapie in Standarddosis eingesetzt wurde, haben eine starke Ansprechrate (>50 % Reduktion des Serum-IgM) von 30 % und eine Ansprechdauer von etwa 8 Monaten gezeigt13-17. In jüngerer Zeit wurde die Verwendung von Rituximab mit erweitertem Zeitplan evaluiert. Die Zeit bis zum Ansprechen nach Rituximab ist langsam und beträgt im Durchschnitt mehr als 3 Monate. Bei vielen Patienten kann es unmittelbar nach Beginn der Behandlung mit Rituximab zu einem vorübergehenden Anstieg des Serum-IgM kommen. Ein derartiger Anstieg kündigt kein Therapieversagen an und die meisten Patienten kehren innerhalb von 12 Wochen zu ihrem Serum-IgM-Basiswert zurück. Patienten mit IgM-Spiegeln im Serum zu Studienbeginn von > 50 g/l können jedoch besonders gefährdet für ein mit Hyperviskosität verbundenes Ereignis sein. Bortezomib ist ein niedermolekularer Proteasom-Inhibitor, der von Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) als neuartiger Wirkstoff zur Behandlung menschlicher bösartiger Erkrankungen entwickelt wurde. Bortezomib ist derzeit von der US-amerikanischen FDA und der europäischen EMEA für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen. Durch die Hemmung eines einzelnen molekularen Ziels, des Proteasoms, beeinflusst Bortezomib mehrere Signalwege. Die antineoplastische Wirkung von Bortezomib umfasst wahrscheinlich mehrere unterschiedliche Mechanismen, darunter die Hemmung des Zellwachstums und der Überlebenswege, die Induktion der Apoptose und die Hemmung der Expression von Genen, die die Zelladhäsion, Migration und Angiogenese kontrollieren. Daher können die Mechanismen, durch die Bortezomib seine Anti-Tumor-Aktivität hervorruft, je nach Tumorart variieren, und das Ausmaß, in dem jeder betroffene Signalweg für die Hemmung des Tumorwachstums entscheidend ist, könnte ebenfalls unterschiedlich sein. Der Mechanismus der Antitumoraktivität bei NHL ist nicht bekannt; Bortezomib hemmt jedoch das Wachstum verschiedener menschlicher Lymphom-Zelllinien sowie der überlebenden primären MW-Zellen. Bortezomib wurde Patienten mit MW im Rahmen prospektiver Studien verabreicht. Chen et al. verabreichten Bortezomib an 16 Patienten mit entweder unbehandeltem oder vorbehandeltem MW, die ≤3 vorherige Behandlungen erhalten hatten. Sechs von 13 auswertbaren Patienten (46 %) erreichten ein partielles Ansprechen. Dimopoulos et al. verabreichten 10 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MW Bortezomib. Sechs dieser Patienten erreichten eine partielle Remission, die im Median nach 1 Monat auftrat. Die mediane Zeit bis zur Progression bei den ansprechenden Patienten wird voraussichtlich mehr als 11 Monate betragen. Die häufigeren Toxizitäten waren leichte oder mittelschwere Thrombozytopenie, Fieber und Müdigkeit; periphere Neuropathie trat bei 3 Patienten auf. Die WM Clinical Trials Group (WMCTG) führte eine Phase-II-Studie (DFCI-Protokoll 03-248) mit Bortezomib als Monotherapie bei 27 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MW durch. In einer Zwischenanalyse wurden die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse für 15 Patienten berichtet, die mindestens 2 Therapiezyklen abgeschlossen hatten.37 Acht bzw. 7 dieser Patienten hatten einen Rückfall bzw. eine refraktäre Erkrankung. Bei einem Medianwert von 3 abgeschlossenen Zyklen (Bereich 2–8) zeigten 12 von 15 (80 %) Patienten ein Ansprechen mit 5 partiellen Reaktionen (> 50 % Abnahme des Serum-IgM) und 7 geringfügigen Reaktionen (> 25 % Abnahme des Serums). IgM) beobachtet. Drei weitere Patienten bleiben mit stabiler Erkrankung. Die Therapie wurde im Allgemeinen gut vertragen, mit Nebenwirkungen von mehr als Grad II, wie folgt: Neuropathie (n = 3; 20 %); Neutropenie (n = 3; 20 %); Thrombozytopenie (n = 1; 7 %); und Hautausschlag (n = 1; 7 %). Unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen reversibel und kehrten auf den Ausgangswert zurück, nachdem die Studienmedikation gehalten oder die Dosis modifiziert wurde.

Es wurde gezeigt, dass Bortezomib (Velcade) in Kombination mit Rituximab in In-vitro- und In-vivo-Modellen synergistisch wirkt. Bortezomib plus Rituximab in Kombination wurden in einer klinischen Phase-2-Studie bei vorbehandelten Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom angewendet. Die Patienten erhielten entweder Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen d1, 4, 8, 11 q21 (Gruppe A) oder Bortezomib 1,6 mg/m2 wöchentlich an den Tagen d1, 8, 15, 22 q35 (Gruppe B). Rituximab 375 mg/m2 wurde allen Patienten wöchentlich über 4 Wochen verabreicht. Das bewertete Ansprechen war in den Gruppen A und B ähnlich, aber Patienten in Gruppe B (wöchentlich Bortezomib mit erhöhter Dosis) erfuhren weniger Toxizität. Darüber hinaus wirken Glukokortikoide synergistisch mit Rituximab bei der Induktion von Apoptose gegen verschiedene maligne NHL-B-Zelllinien. Eine Einzeldosis Dexamethason, die unmittelbar vor Rituximab verabreicht wurde, war für diesen synergistischen Effekt ausreichend. Darüber hinaus haben wir diese Sequenz in vivo im Rahmen einer prospektiven Studie mit Dexamethason, Rituximab und Cyclophosphamid bei zuvor unbehandelten Patienten mit MW getestet. Diese Kombination führte bei 74 % der Patienten zu einem Ansprechen. Auf der Grundlage des oben Gesagten untersuchen wir eine Kombination aus Bortezomib, Dexamethason und Rituximab (BDR) als Primärbehandlung für Patienten mit MW. Folgende Punkte sind von Bedeutung:

A) Es werden nur Patienten eingeschlossen, bei denen eine Behandlungsindikation vorliegt, und asymptomatische Patienten werden ausgeschlossen. Dies ist eine der wenigen multizentrischen Studien, die speziell für MW-Patienten mit einer vordefinierten Behandlungsindikation entwickelt wurden.

B) Wir glauben, dass wir in der Lage sein werden, eine ausreichende Anzahl von Blutstammzellen von unseren Patienten im Alter von ≤70 Jahren zu sammeln, indem wir auf Stammzellen toxische Mittel vermeiden. Diese Stammzellen könnten zur Unterstützung einer Hochdosistherapie zum Zeitpunkt eines Rückfalls nach BDR verwendet werden.

C) Unsere bisherigen Erfahrungen mit Bortezomib als Einzelwirkstoff weisen auf eine mediane Zeit bis zum Ansprechen von einem Monat hin. Daher glauben wir, dass wir durch den Beginn der Behandlung mit Bortezomib allein das „IgM-Flare“-Phänomen beseitigen werden, das bei fast 50 % der Patienten auftritt, die Rituximab als Monotherapie erhalten.

D) Basierend auf In-vitro-Daten werden wir die Anwendung von Dexamethason auf eine Dosis (40 mg) kurz vor der Verabreichung von Rituximab beschränken. Im Gegensatz zum multiplen Myelom gibt es keine Hinweise darauf, dass Dexamethason für die Behandlung von MW unerlässlich ist. Darüber hinaus kann die wiederholte Verabreichung von Dexamethason mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen verbunden sein.

E) Wir planen, nicht mehr als 5 Bortezomib-Zyklen zu verabreichen, um die erhöhte Inzidenz von Neuropathie zu vermeiden, die normalerweise bei einer höheren Bortezomib-Exposition auftritt. Anschließend werden die Patienten ohne Behandlung weiterverfolgt, bis Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung vorliegen.