Bortezomib, Dexamethasone és Rituximab Waldenstrom-féle makroglobulinémiában szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél

A Waldenstrom-féle makroglobulinémia (WM) egy különálló B-sejtes limfoproliferatív rendellenesség, amelyet elsősorban limfoplazmacita sejtekkel történő csontvelő-infiltráció jellemez, valamint egy IgM monoklonális gammopathia kimutatása. Ez az állapot a REAL2 és a WHO osztályozási rendszere által meghatározott lymphoplasmacytoid limfómának felel meg. A WM ritka betegség, előfordulási gyakorisága ritkább, mint a myeloma multiplex, és az összes hematológiai rosszindulatú daganat körülbelül 2%-át teszi ki. Az életkorral kiigazított előfordulási arány 3,4 egymillió fő a férfiak és 1,7 egymillió a nők körében az Egyesült Államokban, ami az életkorral geometriai növekedést mutat. Annak ellenére, hogy a WM terápiája folyamatosan fejlődik, a betegség továbbra is gyógyíthatatlan, és a diagnózis időpontjától számított átlagos túlélési idő 5-8 év, ami új terápiák kifejlesztését és értékelését teszi szükségessé. Alkilező szerek (pl. chlorambucil), nukleozid analógok (kladribin vagy fludarabin) és a monoklonális antitest rituximab ezek a terápiás szerek a WM kezdeti terápiájában, átlagosan 2-3 év közötti válaszidővel. A nukleozid analógokat rituximabbal és/vagy alkiláló szerekkel kombináló vizsgálatokban magasabb válaszarányról számoltak be, beleértve az akár 20%-os CR-arányt is. Fontos, hogy az első vonalbeli terápia kiválasztásakor figyelembe kell venni az egyes betegeket, beleértve a citopéniák jelenlétét, a gyorsabb betegségkontroll szükségességét, az életkort, és különösen az autológ transzplantációs terápiára való jelöltséget. Azoknál a betegeknél, akik autológ transzplantációs terápiára jelentkeznek, és akiknél komolyan fontolóra veszik az ilyen terápiát, az alkilátor vagy nukleozid analóg kezelést korlátozni kell. A monoklonális antitesteket sikeresen alkalmazták Waldenstrom-féle makroglobulinémiában (WM) szenvedő betegek kezelésére. Az eddigi erőfeszítések többsége a rituximab, egy kiméra IgG1 monoklonális antitest alkalmazására összpontosult, amely a CD20-at célozza meg, egy olyan antigént, amely széles körben expresszálódik a WM-ben. Számos, standard dózisú rituximab-terápiát alkalmazó tanulmány 30%-os jelentős választ (>50%-os szérum IgM-csökkenést) mutatott ki, és a válasz időtartama körülbelül 8 hónap13-17. A közelmúltban a rituximab kiterjesztett ütemezésű alkalmazását értékelték. A rituximab után a válaszadási idő lassú, és átlagosan meghaladja a 3 hónapot. Sok betegnél a szérum IgM átmeneti emelkedése fordulhat elő közvetlenül a rituximab-kezelés megkezdése után. Az ilyen növekedés nem jelenti a kezelés sikertelenségét, és a legtöbb beteg 12 hétre visszaáll a kiindulási szérum IgM értékére. Azonban azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérum IgM szintje >50 g/l, különösen nagy a kockázata a hiperviszkozitással kapcsolatos eseményeknek. A bortezomib egy kis molekulájú proteaszóma inhibitor, amelyet a Millennium Pharmaceuticals, Inc. (MPI) fejlesztett ki emberi rosszindulatú daganatok kezelésére szolgáló új szerként. A bortezomibot jelenleg az amerikai FDA és az európai EMEA jóváhagyta a myeloma multiplex kezelésére. Egyetlen molekuláris célpont, a proteaszóma gátlásával a bortezomib több jelátviteli útvonalat érint. A bortezomib daganatellenes hatása valószínűleg több különböző mechanizmust foglal magában, beleértve a sejtnövekedés és a túlélési utak gátlását, az apoptózis indukálását, valamint a sejtadhéziót, migrációt és angiogenezist szabályozó gének expressziójának gátlását. Így az a mechanizmus, amellyel a bortezomib kiváltja daganatellenes aktivitását, eltérő lehet a tumortípusonként, és az is eltérő lehet, hogy az egyes érintett útvonalak milyen mértékben kritikusak a tumornövekedés gátlása szempontjából. A daganatellenes hatás mechanizmusa NHL-ben nem ismert; azonban a bortezomib gátolja a különböző humán limfóma sejtvonalak, valamint a túlélési elsődleges WM-sejtek növekedését. A bortezomibot WM-ben szenvedő betegeknek adták prospektív vizsgálatok keretében. Chen és munkatársai 16 kezeletlen vagy előkezelt WM-ben szenvedő betegnek adtak bortezomibet, akik korábban ≤3 kezelést kaptak. A 13 értékelhető beteg közül hat (46%) ért el részleges választ. Dimopoulos és munkatársai bortezomibot adtak be 10 relapszusos vagy refrakter WM-ben szenvedő betegnek. E betegek közül hat ért el részleges választ, amely átlagosan 1 hónap alatt következett be. A progresszióig eltelt medián idő a reagáló betegeknél várhatóan meghaladja a 11 hónapot. A gyakoribb toxicitás az enyhe vagy közepesen súlyos thrombocytopenia, láz és fáradtság volt; perifériás neuropathia 3 betegnél fordult elő. A WM Clinical Trials Group (WMCTG) Fázis II. vizsgálatot (DFCI Protocol 03-248) végzett egyetlen hatóanyagú bortezomibbal 27 relapszusban vagy refrakter WM-ben szenvedő betegen. Egy időközi elemzésben 15 olyan beteg biztonságossági és hatásossági eredményeiről számoltak be, akik legalább 2 terápiás ciklust befejeztek.37 Ezek közül nyolc betegnél volt relapszus, illetve 7 esetben refrakter betegség. Átlagosan 3 befejezett ciklus (2-8 tartomány) mellett 15 beteg közül 12 (80%) mutatott választ 5 részleges választ (>50%-os szérum IgM csökkenés) és 7 kisebb választ (>25%-os szérumcsökkenést). IgM) figyelték meg. Három másik beteg továbbra is stabil betegségben szenved. A terápia általában jól tolerálható volt a II. fokozatnál nagyobb nemkívánatos eseményekkel, az alábbiak szerint: neuropátia (n=3; 20%); neutropenia (n=3; 20%); thrombocytopenia (n=1; 7%); és kiütések (n=1; 7%). A nemkívánatos események általában reverzibilisek voltak, és a vizsgálati gyógyszer tartása vagy dózismódosítása után visszatértek a kiindulási értékre.

A bortezomib (velcade) rituximabbal kombinálva szinergikus hatást mutatott in vitro és in vivo modellekben. A bortezomib és a rituximab kombinációját egy 2. fázisú klinikai vizsgálatban alkalmazták, korábban kezelt, indolens non-Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél. A betegek vagy 1,3 mg/m2 Bortezomibot kaptak naponta 1, 4, 8, 11 naponta (A csoport) vagy 1,6 mg/m2 Bortezomibot hetente 1, 8, 15, 22 naponta 35 napon (B csoport). A 375 mg/m2 rituximabot hetente 4 héten át minden betegnek beadták. A besorolt ​​válasz hasonló volt az A és B csoportban, de a B csoportba tartozó betegek (heti bortezomib megnövelt dózisban) kisebb toxicitást tapasztaltak. Ezenkívül a glükokortikoidok szinergikusan hatnak a rituximabbal, és apoptózist indukálnak különböző rosszindulatú NHL B-sejtvonalak ellen. A dexametazon egyszeri adagja, amelyet közvetlenül a rituximab előtt adtak be, elegendő volt ehhez a szinergikus hatáshoz. Ezenkívül ezt a szekvenciát in vivo teszteltük a dexametazon, a rituximab és a ciklofoszfamid prospektív vizsgálatának keretében, amelyet korábban nem kezelt WM-ben szenvedő betegeknél. Ez a kombináció a betegek 74%-ában váltott ki választ. A fentiek alapján a bortezomib, dexametazon és rituximab (BDR) kombinációját vizsgáljuk, mint elsődleges kezelést WM-ben szenvedő betegeknél. A következő pontok fontosak:

A) Csak azokat a betegeket vonják be, akiknél a kezelés javallata, és kizárják a tünetmentes betegeket. Ez egyike azon kevés multicentrikus vizsgálatoknak, amelyeket kifejezetten WM-betegek számára terveztek, akiknek előre meghatározott kezelési javallata van.

B) Az őssejt-toxikus anyagok elkerülésével hiszünk abban, hogy megfelelő számú vér-őssejtet tudunk gyűjteni 70 évesnél fiatalabb betegeinktől. Ezek az őssejtek felhasználhatók nagy dózisú terápia támogatására a BDR utáni relapszus idején.

C) Korábbi tapasztalataink az egyszeri hatóanyagú bortezomibbal azt mutatják, hogy a válaszadásig eltelt idő átlagosan egy hónap. Így, ha csak bortezomibbal kezdjük a kezelést, úgy gondoljuk, hogy megszüntetjük az "IgM fellángolás" jelenséget, amely az egyetlen szerben rituximabot kapó betegek csaknem 50%-ánál fordul elő.

D) In ​​vitro adatok alapján a dexametazon alkalmazását egy adagra (40 mg) korlátozzuk, közvetlenül a rituximab beadása előtt. A myeloma multiplexel ellentétben nincs bizonyíték arra, hogy a dexametazon nélkülözhetetlen lenne a WM kezelésében. Ezenkívül a dexametazon ismételt beadása összefüggésbe hozható az opportunista fertőzések fokozott kockázatával.

E) Legfeljebb 5 bortezomib ciklus beadását tervezzük, hogy elkerüljük a neuropathia megnövekedett előfordulását, amely általában nagyobb bortezomib-expozíció esetén fordul elő. Ezt követően a betegeket kezelés nélkül követik, amíg a betegség progressziójára utaló jelek nem mutatkoznak.