Bortézomib, dexaméthasone et rituximab chez des patients naïfs de traitement atteints de macroglobulinémie de Waldenström

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un trouble lymphoprolifératif à cellules B distinct caractérisé principalement par une infiltration de la moelle osseuse par des cellules lymphoplasmocytaires, ainsi que la démonstration d'une gammapathie monoclonale IgM. Cette condition est considérée comme correspondant au lymphome lymphoplasmocytoïde tel que défini par les systèmes de classification REAL2 et OMS. La MW est une maladie rare, avec une incidence moins fréquente que le myélome multiple, et représente environ 2 % de toutes les hémopathies malignes. Le taux d'incidence ajusté selon l'âge est de 3,4 par million chez les hommes et de 1,7 par million chez les femmes aux États-Unis, avec une augmentation géométrique avec l'âge. Malgré les progrès continus dans le traitement de la MW, la maladie reste incurable avec une survie médiane de 5 à 8 ans à partir du moment du diagnostic, nécessitant ainsi le développement et l'évaluation de nouvelles thérapies. Des taux de réponse globale (ORR) de 30 à 70 % avec des taux de réponse complète (RC) allant jusqu'à 10 % ont été rapportés avec l'utilisation d'agents alkylants (par ex. chlorambucil), des analogues nucléosidiques (cladribine ou fludarabine) et l'anticorps monoclonal rituximab ces agents thérapeutiques dans le traitement initial de la MW avec des durées médianes de réponse de 2 à 3 ans en moyenne. Des taux de réponse plus élevés, y compris des taux de RC allant jusqu'à 20 %, ont été rapportés dans des études associant des analogues nucléosidiques au rituximab et/ou des agents alkylants. Il est important de noter que les patients individuels, y compris la présence de cytopénies, le besoin d'un contrôle plus rapide de la maladie, l'âge et en particulier la candidature à un traitement par greffe autologue, doivent être pris en compte lors du choix du traitement de première ligne. Pour les patients qui sont candidats à un traitement par greffe autologue et chez qui un tel traitement est sérieusement envisagé, l'exposition aux alkylants ou aux analogues nucléosidiques doit être limitée. Des anticorps monoclonaux ont été utilisés avec succès pour traiter des patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenström (MW). La plupart de ces efforts à ce jour se sont concentrés sur l'utilisation du rituximab, un anticorps monoclonal chimérique IgG1 qui cible CD20, un antigène qui est largement exprimé dans la MW. Plusieurs études utilisant un traitement par rituximab à dose standard ont démontré des taux de réponse majeure (> 50 % de réduction des IgM sériques) de 30 % et des durées de réponse d'environ 8 mois13-17. Plus récemment, l'utilisation du rituximab à schéma prolongé a été évaluée. Le temps de réponse après rituximab est lent et dépasse 3 mois en moyenne. Chez de nombreux patients, une augmentation transitoire des IgM sériques peut survenir immédiatement après le début du rituximab. Une telle augmentation n'annonce pas l'échec du traitement et la plupart des patients retrouveront leur IgM sérique de base au bout de 12 semaines. Cependant, les patients dont les taux sériques d'IgM au départ sont > 50 g/L peuvent être particulièrement exposés à un risque d'événement lié à l'hyperviscosité. Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome à petite molécule développé par Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) en tant que nouvel agent pour traiter les tumeurs malignes humaines. Le bortézomib est actuellement approuvé par la FDA américaine et par l'EMEA européenne pour le traitement du myélome multiple. En inhibant une seule cible moléculaire, le protéasome, le bortézomib affecte plusieurs voies de signalisation. L'effet antinéoplasique du bortézomib implique probablement plusieurs mécanismes distincts, notamment l'inhibition de la croissance cellulaire et des voies de survie, l'induction de l'apoptose et l'inhibition de l'expression des gènes qui contrôlent l'adhésion, la migration et l'angiogenèse cellulaires. Ainsi, les mécanismes par lesquels le bortézomib déclenche son activité anti-tumorale peuvent varier selon les types de tumeurs, et la mesure dans laquelle chaque voie affectée est essentielle à l'inhibition de la croissance tumorale peut également différer. Le mécanisme de l'activité anti-tumorale dans le LNH n'est pas connu ; cependant, le bortézomib inhibe la croissance de diverses lignées cellulaires de lymphomes humains, ainsi que les cellules MW primaires de survie. Le bortézomib a été administré à des patients MW dans le cadre d'études prospectives. Chen et al ont administré du bortézomib à 16 patients atteints de MW non traitée ou prétraitée qui avaient reçu ≤ 3 régimes antérieurs. Six des 13 patients évaluables (46 %) ont obtenu une réponse partielle. Dimopoulos et al ont administré du bortézomib à 10 patients atteints de MW récidivante ou réfractaire. Six de ces patients ont obtenu une réponse partielle qui s'est produite à une médiane de 1 mois. Le délai médian de progression chez les patients répondeurs devrait dépasser 11 mois. Les toxicités les plus fréquentes étaient la thrombocytopénie légère ou modérée, la fièvre et la fatigue ; une neuropathie périphérique est survenue chez 3 patients. Le WM Clinical Trials Group (WMCTG) a mené une étude de phase II (DFCI Protocol 03-248) sur le bortézomib en monothérapie chez 27 patients atteints de MW récidivante ou réfractaire. Dans une analyse intermédiaire, les résultats d'innocuité et d'efficacité pour 15 patients ayant terminé au moins 2 cycles de traitement ont été rapportés.37 Huit et 7 de ces patients avaient respectivement une maladie récidivante et réfractaire. Avec une médiane de 3 cycles complets (intervalle de 2 à 8), 12 patients sur 15 (80 %) ont démontré une réponse avec 5 réponses partielles (diminution > 50 % des IgM sériques) et 7 réponses mineures (diminution > 25 % des IgM sériques). IgM) observé. Trois autres patients restent avec une maladie stable. Le traitement a été généralement bien toléré avec des effets indésirables supérieurs au grade II, comme suit : neuropathie (n = 3 ; 20 % ); neutropénie (n=3 ; 20 % ); thrombocytopénie (n=1 ; 7 %) ; et éruption cutanée (n = 1 ; 7 %). Les événements indésirables étaient généralement réversibles et sont revenus à la ligne de base après avoir suspendu ou modifié la dose du médicament à l'étude.

Il a été démontré que le bortézomib (velcade) en association avec le rituximab agit de manière synergique dans des modèles in vitro et in vivo. Le bortézomib plus le rituximab en association ont été utilisés dans une étude clinique de phase 2 chez des patients précédemment traités atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent. Les patients ont reçu soit du bortézomib 1,3 mg/m2 les jours 1, 4, 8, 11 tous les 21 jours (groupe A), soit du bortézomib 1, 6 mg/m2 par semaine les jours 1, 8, 15, 22 tous les 35 jours (groupe B). Le rituximab 375 mg/m2 a été administré chaque semaine pendant 4 semaines à tous les patients. Les réponses évaluées étaient similaires dans les groupes A et B, mais les patients du groupe B (bortézomib hebdomadaire à dose accrue) ont présenté moins de toxicité. De plus, les glucocorticoïdes agissent en synergie avec le Rituximab en induisant l'apoptose contre diverses lignées cellulaires malignes du NHL B. Une dose unique de dexaméthasone administrée immédiatement avant le rituximab était adéquate pour cet effet synergique. De plus, nous avons testé cette séquence in vivo dans le cadre d'un essai prospectif de dexaméthasone, rituximab et cyclophosphamide pour des patients MW non traités auparavant. Cette combinaison a induit des réponses chez 74 % des patients. Sur la base de ce qui précède, nous étudions une combinaison de bortézomib, dexaméthasone et rituximab (BDR) comme traitement principal pour les patients atteints de MW. Les points suivants sont importants :

A) Seuls les patients ayant une indication de traitement seront inclus et excluront les patients asymptomatiques. Il s'agit de l'un des rares essais multicentriques conçus spécifiquement pour les patients MW qui ont une indication prédéfinie pour le traitement.

B) En évitant tout agent toxique pour les cellules souches, nous croyons que nous pourrons collecter un nombre adéquat de cellules souches sanguines chez nos patients âgés de ≤ 70 ans. Ces cellules souches pourraient être utilisées pour soutenir un traitement à haute dose au moment de la rechute après BDR.

C) Notre expérience précédente avec le bortézomib en monothérapie indique un délai médian de réponse d'un mois. Ainsi, en démarrant le traitement par le bortézomib seul, nous pensons abroger le phénomène de « poussée d'IgM » qui survient chez près de 50 % des patients recevant le rituximab en monothérapie.

D) Nous limiterons l'utilisation de la dexaméthasone à une dose (40 mg) juste avant l'administration du rituximab sur la base de données in vitro. Contrairement au myélome multiple, il n'y a aucune preuve que la dexaméthasone soit essentielle pour le traitement de la MW. De plus, l'administration répétée de dexaméthasone peut être associée à un risque accru d'infections opportunistes.

E) Nous prévoyons de ne pas administrer plus de 5 cycles de bortézomib afin d'éviter l'augmentation de l'incidence de la neuropathie qui survient généralement avec une plus grande exposition au bortézomib. Par la suite, les patients seront suivis sans traitement jusqu'à ce qu'il y ait des signes de progression de la maladie.