Bortezomib, deksametazon i rytuksymab u wcześniej nieleczonych pacjentów z makroglobulinemią Waldenstroma

Makroglobulinemia Waldenstroma (WM) jest odrębnym zaburzeniem limfoproliferacyjnym komórek B, charakteryzującym się głównie naciekiem szpiku kostnego komórkami limfoplazmatycznymi, wraz z wykazaniem gammapatii monoklonalnej IgM. Uważa się, że ten stan odpowiada chłoniakowi limfoplazmocytoidalnemu, jak określono w systemach klasyfikacji REAL2 i WHO. WM jest chorobą rzadką, występującą rzadziej niż szpiczak mnogi i stanowi około 2% wszystkich nowotworów hematologicznych. Dostosowany do wieku współczynnik zapadalności wynosi 3,4 na milion wśród mężczyzn i 1,7 na milion wśród kobiet w USA, z geometrycznym wzrostem wraz z wiekiem. Pomimo ciągłych postępów w terapii WM, choroba pozostaje nieuleczalna z medianą przeżycia od 5 do 8 lat od momentu rozpoznania, co wymaga opracowania i oceny nowych terapii. W przypadku stosowania środków alkilujących (np. chlorambucyl), analogi nukleozydów (kladrybina lub fludarabina) oraz przeciwciało monoklonalne rytuksymab, te środki terapeutyczne we wstępnej terapii WM z medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą średnio 2-3 lata. W badaniach łączących analogi nukleozydów z rytuksymabem i (lub) środkami alkilującymi zgłaszano wyższe wskaźniki odpowiedzi, w tym współczynniki CR do 20%. Co ważne, przy wyborze terapii pierwszego rzutu należy wziąć pod uwagę indywidualnego pacjenta, w tym obecność cytopenii, potrzebę szybszej kontroli choroby, wiek, a zwłaszcza kandydaturę do przeszczepu autologicznego. W przypadku pacjentów, którzy są kandydatami do przeszczepu autologicznego i u których poważnie rozważa się taką terapię, ekspozycja na terapię alkilatorem lub analogiem nukleozydu powinna być ograniczona. Przeciwciała monoklonalne są z powodzeniem stosowane w leczeniu pacjentów z makroglobulinemią Waldenstroma (WM). Większość z tych dotychczasowych wysiłków koncentrowała się na zastosowaniu rytuksymabu, chimerycznego przeciwciała monoklonalnego IgG1, którego celem jest CD20, antygen szeroko eksprymowany w WM. W kilku badaniach, w których stosowano leczenie rytuksymabem w standardowej dawce, wykazano dużą odpowiedź (>50% zmniejszenie stężenia IgM w surowicy) wynoszącą 30% i czas trwania odpowiedzi wynoszący około 8 miesięcy13-17. Niedawno oceniono zastosowanie rytuksymabu w przedłużonym schemacie leczenia. Czas do uzyskania odpowiedzi na leczenie rytuksymabem jest długi i średnio przekracza 3 miesiące. U wielu pacjentów natychmiast po rozpoczęciu leczenia rytuksymabem może wystąpić przemijające zwiększenie stężenia IgM w surowicy. Taki wzrost nie zwiastuje niepowodzenia leczenia, a większość pacjentów powróci do wyjściowego poziomu IgM w surowicy po 12 tygodniach. Jednak pacjenci z wyjściowym poziomem IgM w surowicy >50 g/l mogą być szczególnie narażeni na wystąpienie zdarzenia związanego z nadmierną lepkością. Bortezomib to drobnocząsteczkowy inhibitor proteasomu opracowany przez Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) jako nowy środek do leczenia nowotworów u ludzi. Bortezomib jest obecnie zatwierdzony przez amerykańską FDA i europejską EMEA do leczenia szpiczaka mnogiego. Hamując pojedynczy cel molekularny, proteasom, bortezomib wpływa na wiele szlaków sygnałowych. Przeciwnowotworowe działanie bortezomibu obejmuje prawdopodobnie kilka różnych mechanizmów, w tym hamowanie wzrostu i szlaków przeżycia komórek, indukcję apoptozy i hamowanie ekspresji genów kontrolujących adhezję, migrację i angiogenezę komórek. Tak więc mechanizmy, dzięki którym bortezomib wywołuje działanie przeciwnowotworowe, mogą się różnić w zależności od rodzaju nowotworu, a stopień, w jakim każdy dotknięty szlak jest krytyczny dla hamowania wzrostu guza, może się różnić. Mechanizm działania przeciwnowotworowego w NHL nie jest znany; jednakże bortezomib hamuje wzrost różnych linii komórkowych ludzkiego chłoniaka, jak również przeżywających pierwotnych komórek WM. Bortezomib podawano pacjentom z WM w ramach badań prospektywnych. Chen i wsp. podali bortezomib 16 pacjentom z nieleczoną lub wcześniej leczoną WM, którzy otrzymali ≤3 wcześniejsze schematy leczenia. Sześciu z 13 ocenianych pacjentów (46%) uzyskało częściową odpowiedź. Dimopoulos i wsp. podali bortezomib 10 pacjentom z nawracającym lub opornym WM. Sześciu z tych pacjentów uzyskało częściową odpowiedź, która wystąpiła po medianie 1 miesiąca. Oczekuje się, że mediana czasu do progresji u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź, przekroczy 11 miesięcy. Częściej występującymi działaniami toksycznymi były łagodna lub umiarkowana trombocytopenia, gorączka i zmęczenie; neuropatia obwodowa wystąpiła u 3 pacjentów. WM Clinical Trials Group (WMCTG) przeprowadziła badanie fazy II (protokół DFCI 03-248) bortezomibu stosowanego w monoterapii u 27 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie WM. W tymczasowej analizie przedstawiono wyniki bezpieczeństwa i skuteczności dla 15 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 2 cykle terapii.37 Osiem i 7 z tych pacjentów miało odpowiednio nawrót i oporność na leczenie. Przy medianie 3 ukończonych cykli (zakres 2-8), 12 z 15 (80%) pacjentów wykazało odpowiedź z 5 częściowymi odpowiedziami (>50% zmniejszenie stężenia IgM w surowicy) i 7 mniejszymi odpowiedziami (>25% zmniejszenie stężenia IgM w surowicy IgM). Trzech innych pacjentów pozostaje ze stabilną chorobą. Terapia była ogólnie dobrze tolerowana z następującymi zdarzeniami niepożądanymi większymi niż II stopnia: neuropatia (n=3; 20%); neutropenia (n=3; 20%); małopłytkowość (n=1; 7%); i wysypka (n=1; 7%). Zdarzenia niepożądane były na ogół odwracalne i powracały do ​​wartości wyjściowych po wstrzymaniu lub modyfikacji dawki badanego leku.

W modelach in vitro i in vivo wykazano, że bortezomib (velcade) w skojarzeniu z rytuksymabem działa synergistycznie. Połączenie bortezomibu i rytuksymabu zastosowano w badaniu klinicznym fazy 2 u wcześniej leczonych pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym o powolnym przebiegu. Pacjenci otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m2 co 1,4,8,11 co 21 dni (grupa A) lub bortezomib w dawce 1,6 mg/m2 co tydzień w dniach 1,8,15,22 co 35 dni (grupa B). Wszystkim pacjentom podawano rytuksymab w dawce 375 mg/m2 co tydzień przez 4 tygodnie. Ocenione odpowiedzi były podobne w grupach A i B, ale pacjenci z grupy B (bortezomib co tydzień w zwiększonej dawce) doświadczali mniejszej toksyczności. Ponadto glukokortykoidy działają synergistycznie z rytuksymabem w indukowaniu apoptozy przeciwko różnym złośliwym liniom komórek NHL B. Pojedyncza dawka deksametazonu podana bezpośrednio przed rytuksymabem była wystarczająca dla tego efektu synergistycznego. Ponadto przetestowaliśmy tę sekwencję in vivo w kontekście prospektywnej próby deksametazonu, rytuksymabu i cyklofosfamidu u wcześniej nieleczonych pacjentów z WM. Ta kombinacja wywołała odpowiedzi u 74% pacjentów. Na podstawie powyższego badamy kombinację bortezomibu, deksametazonu i rytuksymabu (BDR) jako podstawowego leczenia pacjentów z WM. Ważne są następujące punkty:

A) Tylko pacjenci, którzy mają wskazania do leczenia, zostaną włączeni i zostaną wykluczeni pacjenci bezobjawowi. Jest to jedno z nielicznych wieloośrodkowych badań zaprojektowanych specjalnie dla pacjentów z WM, którzy mają z góry określone wskazania do leczenia.

B) Unikając jakiegokolwiek czynnika toksycznego dla komórek macierzystych, wierzymy, że uda nam się zebrać odpowiednią liczbę komórek macierzystych krwi od naszych pacjentów w wieku ≤70 lat. Te komórki macierzyste mogłyby być wykorzystane do wspomagania terapii wysokimi dawkami w czasie nawrotu choroby po BDR.

C) Nasze wcześniejsze doświadczenia z bortezomibem stosowanym w monoterapii wskazują, że mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosi jeden miesiąc. Dlatego uważamy, że rozpoczynając leczenie samym bortezomibem, zniesiemy zjawisko „zaostrzenia IgM”, które występuje u prawie 50% pacjentów otrzymujących rytuksymab w monoterapii.

D) Ograniczymy użycie deksametazonu do jednej dawki (40 mg) tuż przed podaniem rytuksymabu na podstawie danych in vitro. W przeciwieństwie do szpiczaka mnogiego, nie ma dowodów na to, że deksametazon jest niezbędny w leczeniu WM. Ponadto powtarzane podawanie deksametazonu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych.

E) Planujemy podanie nie więcej niż 5 cykli bortezomibu, aby uniknąć zwiększonej częstości występowania neuropatii, która zwykle występuje przy większej ekspozycji na bortezomib. Następnie pacjenci będą obserwowani bez leczenia, dopóki nie pojawią się dowody na postępującą chorobę.