Bortezomib, dexamethason en rituximab bij niet eerder behandelde patiënten met macroglobulinemie van Waldenström

Waldenstrom's macroglobulinemie (WM) is een duidelijke B-cel lymfoproliferatieve aandoening die voornamelijk wordt gekenmerkt door beenmerginfiltratie met lymfoplasmacytische cellen, samen met het aantonen van een IgM monoklonale gammopathie. Deze aandoening wordt geacht overeen te komen met het lymfoplasmacytoïde lymfoom zoals gedefinieerd door de REAL2- en WHO-classificatiesystemen. WM is een zeldzame ziekte, met een incidentie die minder frequent is dan multipel myeloom, en vertegenwoordigt ongeveer 2% van alle hematologische maligniteiten. De voor leeftijd gecorrigeerde incidentie is 3,4 per miljoen bij mannen en 1,7 per miljoen bij vrouwen in de VS, met een geometrische toename met de leeftijd. Ondanks voortdurende vooruitgang in de therapie van WM, blijft de ziekte ongeneeslijk met een mediane overleving van 5 tot 8 jaar vanaf het moment van diagnose, waardoor de ontwikkeling en evaluatie van nieuwe therapieën noodzakelijk is. Bij gebruik van alkylatoren (bijv. chloorambucil), nucleoside-analogen (cladribine of fludarabine) en het monoklonale antilichaam rituximab deze therapeutische middelen in de voorafgaande therapie van WM met een mediane responsduur van gemiddeld 2-3 jaar. Hogere responspercentages, waaronder CR-percentages tot 20%, zijn gemeld in onderzoeken waarin nucleoside-analogen werden gecombineerd met rituximab en/of alkylatoren. Belangrijk is dat individuele patiënten, waaronder de aanwezigheid van cytopenieën, behoefte aan snellere ziektecontrole, leeftijd en in het bijzonder de kandidatuur voor autologe transplantatietherapie, in overweging moeten worden genomen bij het maken van de keuze voor eerstelijnstherapie. Voor patiënten die in aanmerking komen voor autologe transplantatietherapie en bij wie een dergelijke therapie serieus wordt overwogen, dient de blootstelling aan therapie met alkylatoren of nucleoside-analogen te worden beperkt. Monoklonale antilichamen zijn met succes gebruikt om patiënten met Waldenstrom's macroglobulinemie (WM) te behandelen. De meeste van deze inspanningen tot nu toe waren gericht op het gebruik van rituximab, een chimeer IgG1 monoklonaal antilichaam dat zich richt op CD20, een antigeen dat algemeen tot expressie wordt gebracht in WM. Verschillende studies die rituximab-therapie met een standaarddosis gebruikten, hebben een grote respons (> 50% reductie in serum-IgM) aangetoond van 30% en een responsduur van ongeveer 8 maanden13-17. Meer recentelijk is het gebruik van rituximab met verlengd schema geëvalueerd. De tijd tot respons na rituximab is traag en bedraagt ​​gemiddeld meer dan 3 maanden. Bij veel patiënten kan onmiddellijk na de start van rituximab een voorbijgaande verhoging van het serum-IgM optreden. Een dergelijke toename is geen voorbode van falen van de behandeling en de meeste patiënten zullen na 12 weken terugkeren naar hun baseline serum IgM. Patiënten met een baseline IgM-serumspiegel van >50 g/l kunnen echter een bijzonder risico lopen op een aan hyperviscositeit gerelateerd voorval. Bortezomib is een proteasoomremmer met een klein molecuul, ontwikkeld door Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) als een nieuw middel voor de behandeling van maligniteiten bij de mens. Bortezomib is momenteel goedgekeurd door de Amerikaanse FDA en door de Europese EMEA voor de behandeling van multipel myeloom. Door een enkel moleculair doelwit, het proteasoom, bortezomib te remmen, beïnvloedt het meerdere signaalroutes. Het antineoplastische effect van bortezomib omvat waarschijnlijk verschillende verschillende mechanismen, waaronder remming van celgroei en overlevingsroutes, inductie van apoptose en remming van expressie van genen die cellulaire adhesie, migratie en angiogenese regelen. De mechanismen waardoor bortezomib zijn antitumoractiviteit opwekt, kunnen dus variëren tussen tumortypes, en de mate waarin elke aangetaste route cruciaal is voor de remming van tumorgroei kan ook verschillen. Het mechanisme van antitumoractiviteit bij NHL is niet bekend; bortezomib remt echter de groei van verschillende menselijke lymfoomcellijnen, evenals de overleving van primaire WM-cellen. Bortezomib is toegediend aan patiënten met WM in het kader van prospectieve studies. Chen et al dienden bortezomib toe aan 16 patiënten met onbehandeld of voorbehandeld WM die ≤3 eerdere regimes hadden gekregen. Zes van de 13 evalueerbare patiënten (46%) bereikten een gedeeltelijke respons. Dimopoulos et al hebben bortezomib toegediend aan 10 patiënten met recidiverende of refractaire WM. Zes van deze patiënten bereikten een gedeeltelijke respons die optrad na een mediaan van 1 maand. De mediane tijd tot progressie bij de reagerende patiënten zal naar verwachting langer zijn dan 11 maanden. De meest voorkomende toxiciteiten waren lichte of matige trombocytopenie, koorts en vermoeidheid; perifere neuropathie trad op bij 3 patiënten. De WM Clinical Trials Group (WMCTG) voerde een fase II-onderzoek (DFCI-protocol 03-248) uit met bortezomib als monotherapie bij 27 patiënten met gerecidiveerd of refractair WM. In een tussentijdse analyse werden de veiligheids- en werkzaamheidsresultaten gerapporteerd voor 15 patiënten die ten minste 2 therapiecycli voltooiden.37 Acht en 7 van deze patiënten hadden respectievelijk recidiverende en refractaire ziekte. Met een mediaan van 3 voltooide cycli (spreiding 2-8) hebben 12 van de 15 (80%) patiënten een respons laten zien met 5 gedeeltelijke responsen (>50% afname in serum IgM) en 7 kleine responsen (>25% afname in serum IgM) IgM) waargenomen. Drie andere patiënten blijven met een stabiele ziekte. Therapie werd over het algemeen goed verdragen met bijwerkingen van meer dan graad II als volgt: neuropathie (n=3; 20%); neutropenie (n=3; 20%); trombocytopenie (n=1; 7%); en huiduitslag (n=1; 7%). Bijwerkingen waren over het algemeen omkeerbaar en keerden terug naar de uitgangswaarde na het vasthouden of aanpassen van de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Van bortezomib (velcade) in combinatie met Rituximab is aangetoond dat ze synergetisch werken in in vitro en in vivo modellen. Bortezomib plus Rituximab in combinatie zijn gebruikt in een fase 2 klinische studie voor eerder behandelde patiënten met indolent non-Hodgkin-lymfoom. Patiënten kregen ofwel Bortezomib 1,3 mg/m2 op d1,4,8,11 elke 21 dagen (Groep A), of Bortezomib 1,6 mg/m2 wekelijks op d1,8,15,22 elke 35 dagen (Groep B). Rituximab 375 mg/m2 werd wekelijks toegediend gedurende 4 weken bij alle patiënten. De responsscores waren vergelijkbaar in groep A en B, maar patiënten in groep B (wekelijks bortezomib bij verhoogde dosis) ervoeren minder toxiciteit. Bovendien werken glucocorticoïden synergistisch met Rituximab bij het induceren van apoptose tegen verschillende kwaadaardige NHL B-cellijnen. Een enkele dosis dexamethason, toegediend vlak voor rituximab, was voldoende voor dit synergetische effect. Bovendien hebben we deze sequentie in vivo getest in de context van een prospectieve studie van dexamethason, rituximab en cyclofosfamide voor niet eerder behandelde patiënten met WM. Deze combinatie veroorzaakte reacties bij 74% van de patiënten. Op basis van bovenstaande onderzoeken we een combinatie van bortezomib, dexamethason en rituximab (BDR) als primaire behandeling voor patiënten met WM. De volgende punten zijn van belang:

A) Alleen patiënten met een indicatie voor behandeling worden opgenomen en asymptomatische patiënten worden uitgesloten. Dit is een van de weinige multicenter-onderzoeken die speciaal zijn ontworpen voor WM-patiënten met een vooraf gedefinieerde indicatie voor behandeling.

B) Door alle toxische stoffen voor stamcellen te vermijden, denken we dat we in staat zullen zijn om voldoende bloedstamcellen te verzamelen van onze patiënten ≤70 jaar. Deze stamcellen zouden kunnen worden gebruikt om therapie met hoge doses te ondersteunen op het moment van terugval na BDR.

C) Onze eerdere ervaring met bortezomib als monotherapie wijst op een mediane responstijd van één maand. Door de behandeling met alleen bortezomib te starten, geloven we dus dat we het fenomeen "IgM-flare" dat optreedt bij bijna 50% van de patiënten die monotherapie rituximab krijgen, zullen opheffen.

D) We zullen het gebruik van dexamethason beperken tot één dosis (40 mg) vlak voor de toediening van rituximab op basis van in vitro gegevens. In tegenstelling tot multipel myeloom is er geen bewijs dat dexamethason essentieel is voor de behandeling van WM. Bovendien kan herhaalde toediening van dexamethason gepaard gaan met een verhoogd risico op opportunistische infecties.

E) We zijn van plan om niet meer dan 5 cycli bortezomib toe te dienen om de verhoogde incidentie van neuropathie te voorkomen, die meestal optreedt bij meer blootstelling aan bortezomib. Vervolgens zullen de patiënten worden gevolgd zonder behandeling totdat er bewijs is van progressieve ziekte.