Bortezomibe, Dexametasona e Rituximabe em pacientes previamente não tratados com macroglobulinemia de Waldenstrom

A macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) é um distúrbio linfoproliferativo distinto de células B caracterizado principalmente por infiltração da medula óssea com células linfoplasmocitárias, juntamente com demonstração de uma gamopatia monoclonal IgM. Esta condição é considerada como correspondendo ao linfoma linfoplasmocitóide conforme definido pelos sistemas de classificação REAL2 e OMS. A MW é uma doença rara, com incidência menos frequente que o mieloma múltiplo, e representa aproximadamente 2% de todas as neoplasias hematológicas. A taxa de incidência ajustada por idade é de 3,4 por milhão entre os homens e 1,7 por milhão entre as mulheres nos EUA, com um aumento geométrico com a idade. Apesar dos avanços contínuos na terapia da MW, a doença permanece incurável com uma sobrevida média de 5 a 8 anos a partir do momento do diagnóstico, necessitando assim do desenvolvimento e avaliação de novas terapêuticas. Taxas de resposta global (ORR) de 30-70% com taxas de resposta completa (CR) de até 10% foram relatadas com o uso de agentes alquiladores (por exemplo, clorambucil), análogos de nucleosídeos (cladribina ou fludarabina) e o anticorpo monoclonal rituximabe, esses agentes terapêuticos na terapia inicial de MW com durações medianas de resposta em média de 2 a 3 anos. Taxas de resposta mais altas, incluindo taxas de RC de até 20%, foram relatadas em estudos combinando análogos de nucleosídeos com rituximabe e/ou agentes alquiladores. É importante ressaltar que pacientes individuais, incluindo a presença de citopenias, necessidade de controle mais rápido da doença, idade e, em particular, candidatura à terapia de transplante autólogo devem ser levados em consideração ao fazer a escolha da terapia de primeira linha. Para pacientes candidatos à terapia de transplante autólogo, e nos quais tal terapia é seriamente considerada, a exposição à terapia com alquiladores ou análogos de nucleosídeos deve ser limitada. Os anticorpos monoclonais têm sido usados ​​com sucesso para tratar pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). A maioria desses esforços até o momento se concentrou no uso de rituximabe, um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico que tem como alvo o CD20, um antígeno amplamente expresso na MW. Vários estudos empregando terapia com dose padrão de rituximabe demonstraram taxas de resposta maior (>50% de redução na IgM sérica) de 30% e durações de resposta de cerca de 8 meses13-17. Mais recentemente, foi avaliado o uso de rituximabe de esquema estendido. O tempo de resposta após o rituximabe é lento e excede 3 meses em média. Em muitos pacientes, pode ocorrer um aumento transitório de IgM sérico imediatamente após o início do rituximabe. Tal aumento não anuncia a falha do tratamento e a maioria dos pacientes retornará à sua IgM sérica basal em 12 semanas. No entanto, pacientes com níveis séricos basais de IgM >50g/L podem estar particularmente em risco de um evento relacionado à hiperviscosidade. O bortezomibe é um inibidor de proteassoma de molécula pequena desenvolvido pela Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) como um novo agente para tratar malignidades humanas. O bortezomib está atualmente aprovado pela FDA dos EUA e pela EMEA europeia para o tratamento do mieloma múltiplo. Ao inibir um único alvo molecular, o proteassoma, o bortezomibe afeta múltiplas vias de sinalização. O efeito antineoplásico do bortezomib provavelmente envolve vários mecanismos distintos, incluindo a inibição do crescimento celular e das vias de sobrevivência, indução de apoptose e inibição da expressão de genes que controlam a adesão celular, migração e angiogênese. Assim, os mecanismos pelos quais o bortezomibe desencadeia sua atividade antitumoral podem variar entre os tipos de tumor, e a extensão em que cada via afetada é crítica para a inibição do crescimento tumoral também pode diferir. O mecanismo da atividade antitumoral no LNH não é conhecido; no entanto, o bortezomibe inibe o crescimento de várias linhagens de células de linfoma humano, bem como as células de WM primárias sobreviventes. O bortezomibe foi administrado a pacientes com MW no contexto de estudos prospectivos. Chen et al administraram bortezomibe a 16 pacientes com MW não tratada ou pré-tratada que receberam ≤3 regimes anteriores. Seis dos 13 pacientes avaliáveis ​​(46%) obtiveram uma resposta parcial. Dimopoulos et al administraram bortezomibe a 10 pacientes com MW recidivante ou refratária. Seis desses pacientes alcançaram uma resposta parcial que ocorreu em uma média de 1 mês. Espera-se que o tempo médio de progressão nos pacientes responsivos exceda 11 meses. As toxicidades mais comuns foram trombocitopenia leve ou moderada, febre e fadiga; neuropatia periférica ocorreu em 3 pacientes. O WM Clinical Trials Group (WMCTG) conduziu um estudo de Fase II (protocolo DFCI 03-248) de agente único bortezomib em 27 pacientes com WM recidivante ou refratária. Em uma análise interina, foram relatados os resultados de segurança e eficácia para 15 pacientes que completaram pelo menos 2 ciclos de terapia.37 Oito e 7 desses pacientes tiveram doença recidivante e refratária, respectivamente. Com uma média de 3 ciclos completos (intervalo de 2-8), 12 de 15 (80%) pacientes demonstraram uma resposta com 5 respostas parciais (>50% de redução na IgM sérica) e 7 respostas menores (>25% de diminuição no soro IgM) observado. Outros três pacientes permanecem com doença estável. A terapia foi geralmente bem tolerada com eventos adversos maiores que grau II, como segue: neuropatia (n=3; 20%); neutropenia (n=3; 20%); trombocitopenia (n=1; 7%); e erupção cutânea (n=1; 7%). Os eventos adversos foram geralmente reversíveis e retornaram à linha de base após a manutenção ou modificação da dose do medicamento em estudo.

Bortezomibe (velcade) em combinação com Rituximabe demonstrou agir sinergicamente em modelos in vitro e in vivo. Bortezomibe mais Rituximabe em combinação foram usados ​​em um estudo clínico de fase 2 para pacientes previamente tratados com linfoma não-Hodgkin indolente. Os pacientes receberam Bortezomib 1,3mg/m2 em d1,4,8,11 q21 dias (Grupo A), ou Bortezomib 1,6mg/m2 semanalmente em d1,8,15,22 q35 dias (Grupo B). Rituximabe 375mg/m2 foi administrado semanalmente por 4 semanas em todos os pacientes. As respostas classificadas foram semelhantes nos grupos A e B, mas os pacientes do Grupo B (bortezomib semanal em dose aumentada) apresentaram menos toxicidade. Além disso, os glicocorticóides atuam sinergicamente com o Rituximab na indução da apoptose contra várias linhagens de células B do NHL maligno. Uma única dose de dexametasona administrada imediatamente antes do rituximabe foi adequada para esse efeito sinérgico. Além disso, testamos essa sequência in vivo no contexto de um estudo prospectivo de dexametasona, rituximabe e ciclofosfamida para pacientes com MW não tratados anteriormente. Esta combinação induziu respostas em 74% dos pacientes. Com base no exposto, investigamos uma combinação de bortezomibe, dexametasona e rituximabe (BDR) como tratamento primário para pacientes com MW. Os seguintes pontos são importantes:

A) Serão incluídos apenas pacientes que tenham indicação de tratamento e serão excluídos pacientes assintomáticos. Este é um dos poucos estudos multicêntricos projetados especificamente para pacientes com MW que têm uma indicação predefinida para o tratamento.

B) Ao evitar qualquer agente tóxico de células-tronco, acreditamos que seremos capazes de coletar um número adequado de células-tronco sanguíneas de nossos pacientes com menos de 70 anos de idade. Essas células-tronco podem ser usadas para apoiar a terapia de alta dose no momento da recaída após BDR.

C) Nossa experiência anterior com bortezomibe como agente único indica um tempo médio de resposta de um mês. Assim, ao iniciar o tratamento apenas com bortezomibe, acreditamos que anularemos o fenômeno "reflexão de IgM" que ocorre em quase 50% dos pacientes que recebem rituximabe como agente único.

D) Limitaremos o uso de dexametasona a uma dose (40mg) imediatamente antes da administração de rituximabe com base em dados in vitro. Ao contrário do mieloma múltiplo, não há evidências de que a dexametasona seja essencial para o tratamento da MW. Além disso, a administração repetitiva de dexametasona pode estar associada a um risco aumentado de infecções oportunistas.

E) Planejamos administrar não mais do que 5 ciclos de bortezomibe para evitar o aumento da incidência de neuropatia que geralmente ocorre com mais exposição ao bortezomibe. Posteriormente, os pacientes serão acompanhados sem tratamento até que haja evidência de doença progressiva.