Bortezomib, Dexamethason a Rituximab u dříve neléčených pacientů s Waldenstromovou makroglobulinémií

Waldenstromova makroglobulinémie (WM) je odlišná B-buněčná lymfoproliferativní porucha charakterizovaná primárně infiltrací kostní dřeně lymfoplasmacytickými buňkami spolu s průkazem IgM monoklonální gamapatie. Tento stav je považován za odpovídající lymfoplasmacytoidnímu lymfomu definovanému klasifikačními systémy REAL2 a WHO. WM je vzácné onemocnění, jehož incidence je méně častá než mnohočetný myelom a představuje přibližně 2 % všech hematologických malignit. Míra výskytu přizpůsobená věku je 3,4 na milion u mužů a 1,7 na milion u žen v USA, s geometrickým nárůstem s věkem. Přes pokračující pokroky v terapii WM zůstává onemocnění nevyléčitelné s mediánem přežití 5 až 8 let od okamžiku diagnózy, což vyžaduje vývoj a hodnocení nových terapeutik. Při použití alkylátorů (např. chlorambucil), nukleosidové analogy (kladribin nebo fludarabin) a monoklonální protilátku rituximab tyto terapeutické látky v úvodní terapii WM s mediánem trvání odpovědi v průměru 2-3 roky. Vyšší četnost odpovědí včetně četnosti CR až o 20 % byla hlášena ve studiích kombinujících nukleosidové analogy s rituximabem a/nebo alkylátory. Důležité je, že při volbě léčby první volby je třeba vzít v úvahu individuální pacienty včetně přítomnosti cytopenií, potřeby rychlejší kontroly onemocnění, věku a zejména kandidatury na autologní transplantační terapii. U pacientů, kteří jsou kandidáty autologní transplantační terapie au nichž se o takové léčbě vážně uvažuje, by měla být expozice alkylátoru nebo léčbě nukleosidovými analogy omezena. Monoklonální protilátky byly úspěšně použity k léčbě pacientů s Waldenstromovou makroglobulinémií (WM). Většina těchto dosavadních snah se soustředila na použití rituximabu, chimérické monoklonální protilátky IgG1, která cílí na CD20, antigen, který je široce exprimován ve WM. Několik studií využívajících standardní dávku rituximabu prokázalo velkou míru odpovědi (>50% snížení sérového IgM) o 30 % a trvání odpovědi přibližně 8 měsíců13-17. Nedávno bylo hodnoceno použití rituximabu v prodlouženém schématu. Doba do odpovědi po rituximabu je pomalá a v průměru přesahuje 3 měsíce. U mnoha pacientů může bezprostředně po zahájení léčby rituximabem dojít k přechodnému zvýšení sérového IgM. Takové zvýšení není předzvěstí selhání léčby a většina pacientů se vrátí k výchozímu sérovému IgM do 12 týdnů. Nicméně pacienti s výchozími hladinami sérového IgM > 50 g/l mohou být zvláště ohroženi příhodou související s hyperviskozitou. Bortezomib je inhibitor proteazomu s malou molekulou vyvinutý společností Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) jako nové činidlo pro léčbu lidských malignit. Bortezomib je v současné době schválen americkou FDA a evropskou EMEA pro léčbu mnohočetného myelomu. Inhibicí jediného molekulárního cíle, proteazomu, bortezomib ovlivňuje více signálních drah. Antineoplastický účinek bortezomibu pravděpodobně zahrnuje několik odlišných mechanismů, včetně inhibice buněčného růstu a drah přežití, indukce apoptózy a inhibice exprese genů, které řídí buněčnou adhezi, migraci a angiogenezi. Mechanismy, kterými bortezomib vyvolává svou protinádorovou aktivitu, se tedy mohou lišit mezi typy nádorů a může se také lišit rozsah, v jakém je každá ovlivněná dráha kritická pro inhibici růstu nádoru. Mechanismus protinádorové aktivity u NHL není znám; bortezomib však inhibuje růst různých buněčných linií lidského lymfomu a také primárních WM buněk, které přežívají. Bortezomib byl podáván pacientům s WM v kontextu prospektivních studií. Chen et al podali bortezomib 16 pacientům s neléčeným nebo předléčeným WM, kteří dostávali ≤3 předchozí režimy. Šest z 13 hodnotitelných pacientů (46 %) dosáhlo částečné odpovědi. Dimopoulos et al podali bortezomib 10 pacientům s relabující nebo refrakterní WM. Šest z těchto pacientů dosáhlo částečné odpovědi, ke které došlo v mediánu 1 měsíce. Očekává se, že střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu přesáhne 11 měsíců. Nejčastější toxicitou byla mírná nebo středně závažná trombocytopenie, horečka a únava; periferní neuropatie se vyskytla u 3 pacientů. Skupina WM Clinical Trials Group (WMCTG) provedla studii fáze II (DFCI protokol 03-248) bortezomibu v monoterapii u 27 pacientů s relabující nebo refrakterní WM. V průběžné analýze byly hlášeny výsledky bezpečnosti a účinnosti u 15 pacientů, kteří dokončili alespoň 2 cykly terapie.37 Osm a 7 z těchto pacientů mělo relabující a refrakterní onemocnění. S mediánem 3 dokončených cyklů (rozmezí 2-8) vykázalo 12 z 15 (80 %) pacientů odpověď s 5 částečnými odpověďmi (>50% snížení sérového IgM) a 7 menšími odpověďmi (>25% snížení sérového IgM) pozorovány. Tři další pacienti zůstávají se stabilním onemocněním. Terapie byla obecně dobře tolerována s následujícími nežádoucími účinky vyššími než II. stupně: neuropatie (n=3; 20 %); neutropenie (n=3; 20 %); trombocytopenie (n=1; 7 %); a vyrážka (n=1; 7 %). Nežádoucí účinky byly obecně reverzibilní a vrátily se na výchozí hodnoty po zadržení nebo úpravě dávky studovaného léku.

Bylo prokázáno, že bortezomib (velcade) v kombinaci s rituximabem působí synergicky v modelech in vitro a in vivo. Bortezomib plus Rituximab v kombinaci byly použity v klinické studii fáze 2 u dříve léčených pacientů s indolentním non-Hodgkinovým lymfomem. Pacienti dostávali buď Bortezomib 1,3 mg/m2 v d1,4,8,11 q21 dnů (skupina A), nebo Bortezomib 1,6 mg/m2 týdně v d1,8,15,22 q35 dnů (skupina B). Rituximab 375 mg/m2 byl podáván týdně po dobu 4 týdnů všem pacientům. Hodnocení odpovědi bylo podobné ve skupinách A a B, ale pacienti ve skupině B (týdenní podávání bortezomibu ve zvýšené dávce) zaznamenali nižší toxicitu. Kromě toho glukokortikoidy působí synergicky s Rituximabem při indukci apoptózy proti různým maligním NHL B buněčným liniím. Jedna dávka dexamethasonu podaná bezprostředně před rituximabem byla pro tento synergický účinek adekvátní. Kromě toho jsme tuto sekvenci testovali in vivo v kontextu prospektivní studie dexamethasonu, rituximabu a cyklofosfamidu u dříve neléčených pacientů s WM. Tato kombinace vyvolala odpovědi u 74 % pacientů. Na základě výše uvedeného zkoumáme kombinaci bortezomibu, dexametazonu a rituximabu (BDR) jako primární léčbu u pacientů s WM. Důležité jsou následující body:

A) Zařazeni budou pouze pacienti, kteří mají indikaci k léčbě, a vyřadí asymptomatické pacienty. Jedná se o jednu z mála multicentrických studií navržených speciálně pro pacienty s WM, kteří mají předem definovanou indikaci léčby.

B) Věříme, že tím, že se vyhneme jakémukoli toxickému látce pro kmenové buňky, budeme schopni odebírat odpovídající počet krevních kmenových buněk od našich pacientů ve věku ≤ 70 let. Tyto kmenové buňky by mohly být použity k podpoře terapie vysokými dávkami v době relapsu po BDR.

C) Naše předchozí zkušenosti s bortezomibem v monoterapii udávají střední dobu do odpovědi jeden měsíc. Zahájením léčby samotným bortezomibem tedy věříme, že odstraníme fenomén „IgM flare“, který se vyskytuje u téměř 50 % pacientů užívajících rituximab v monoterapii.

D) Omezíme použití dexametazonu na jednu dávku (40 mg) těsně před podáním rituximabu na základě údajů in vitro. Na rozdíl od mnohočetného myelomu neexistuje žádný důkaz, že dexamethason je nezbytný pro léčbu WM. Navíc opakované podávání dexametazonu může být spojeno se zvýšeným rizikem oportunních infekcí.

E) Plánujeme podat ne více než 5 cyklů bortezomibu, abychom se vyhnuli zvýšenému výskytu neuropatie, která se obvykle vyskytuje při větší expozici bortezomibu. Následně budou pacienti sledováni bez léčby, dokud se neobjeví známky progresivního onemocnění.