Bortezomib, dexametasona y rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom sin tratamiento previo

La macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) es un trastorno linfoproliferativo de células B distinto que se caracteriza principalmente por la infiltración de la médula ósea con células linfoplasmocíticas, junto con la demostración de una gammapatía monoclonal IgM. Se considera que esta afección corresponde al linfoma linfoplasmacitoide definido por los sistemas de clasificación REAL2 y la OMS. La WM es una enfermedad rara, con una incidencia menos frecuente que el mieloma múltiple y representa aproximadamente el 2% de todas las neoplasias malignas hematológicas. La tasa de incidencia ajustada por edad es de 3,4 por millón entre hombres y 1,7 por millón entre mujeres en los EE. UU., con un aumento geométrico con la edad. A pesar de los continuos avances en la terapia de la WM, la enfermedad sigue siendo incurable con una mediana de supervivencia de 5 a 8 años desde el momento del diagnóstico, por lo que se necesita el desarrollo y evaluación de nuevas terapias. Se han informado tasas de respuesta general (ORR) de 30-70 % con tasas de respuesta completa (CR) de hasta 10 % con el uso de agentes alquilantes (p. clorambucilo), análogos de nucleósidos (cladribina o fludarabina) y el anticuerpo monoclonal rituximab, estos agentes terapéuticos en la terapia inicial de WM con una mediana de duración de la respuesta de 2 a 3 años en promedio. Se informaron tasas de respuesta más altas, incluidas tasas de RC de hasta el 20 %, en estudios que combinaron análogos de nucleósidos con rituximab y/o agentes alquilantes. Es importante tener en cuenta los pacientes individuales, incluida la presencia de citopenias, la necesidad de un control más rápido de la enfermedad, la edad y, en particular, la candidatura para la terapia de trasplante autólogo al elegir la terapia de primera línea. Para los pacientes que son candidatos para la terapia de trasplante autólogo, y en quienes dicha terapia se considera seriamente, se debe limitar la exposición a la terapia con alquilantes o análogos de nucleósidos. Los anticuerpos monoclonales se han utilizado con éxito para tratar a pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). La mayoría de estos esfuerzos hasta la fecha se han centrado en el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico que se dirige a CD20, un antígeno que se expresa ampliamente en WM. Varios estudios que emplean la terapia con dosis estándar de rituximab han demostrado tasas de respuesta importante (> 50 % de reducción en la IgM sérica) del 30 % y duraciones de la respuesta de alrededor de 8 meses13-17. Más recientemente, se ha evaluado el uso de rituximab en régimen prolongado. El tiempo de respuesta después de rituximab es lento y supera los 3 meses en promedio. En muchos pacientes puede ocurrir un aumento transitorio de IgM sérica inmediatamente después del inicio de rituximab. Tal aumento no presagia el fracaso del tratamiento y la mayoría de los pacientes volverán a su IgM sérica inicial a las 12 semanas. Sin embargo, los pacientes con niveles basales de IgM en suero de >50 g/L pueden tener un riesgo particular de sufrir un evento relacionado con la hiperviscosidad. Bortezomib es un inhibidor de proteasoma de molécula pequeña desarrollado por Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) como un agente novedoso para tratar tumores malignos humanos. Bortezomib está actualmente aprobado por la FDA de EE. UU. y por la EMEA europea para el tratamiento del mieloma múltiple. Al inhibir un solo objetivo molecular, el proteasoma, bortezomib afecta múltiples vías de señalización. El efecto antineoplásico de bortezomib probablemente implica varios mecanismos distintos, incluida la inhibición del crecimiento celular y las vías de supervivencia, la inducción de la apoptosis y la inhibición de la expresión de genes que controlan la adhesión celular, la migración y la angiogénesis. Por lo tanto, los mecanismos por los cuales bortezomib provoca su actividad antitumoral pueden variar entre los tipos de tumores, y la medida en que cada vía afectada es crítica para la inhibición del crecimiento tumoral también podría diferir. Se desconoce el mecanismo de la actividad antitumoral en el LNH; sin embargo, bortezomib inhibe el crecimiento de varias líneas celulares de linfoma humano, así como las células primarias de supervivencia de WM. Bortezomib se ha administrado a pacientes con WM en el contexto de estudios prospectivos. Chen et al administraron bortezomib a 16 pacientes con WM no tratada o pretratada que habían recibido ≤3 regímenes anteriores. Seis de 13 pacientes evaluables (46%) lograron una respuesta parcial. Dimopoulos et al administraron bortezomib a 10 pacientes con WM recidivante o refractaria. Seis de estos pacientes lograron una respuesta parcial que se produjo en una mediana de 1 mes. Se espera que la mediana del tiempo hasta la progresión en los pacientes que responden supere los 11 meses. Las toxicidades más comunes fueron trombocitopenia leve o moderada, fiebre y fatiga; se produjo neuropatía periférica en 3 pacientes. El Grupo de ensayos clínicos de WM (WMCTG) realizó un estudio de fase II (Protocolo DFCI 03-248) de bortezomib como agente único en 27 pacientes con WM recidivante o refractario. En un análisis intermedio, se informaron los resultados de seguridad y eficacia de 15 pacientes que completaron al menos 2 ciclos de terapia.37 Ocho y 7 de estos pacientes tenían enfermedad recidivante y refractaria, respectivamente. Con una mediana de 3 ciclos completos (rango 2-8), 12 de 15 (80%) pacientes han demostrado una respuesta con 5 respuestas parciales (>50% de disminución en suero IgM) y 7 respuestas menores (>25% de disminución en suero). IgM) observado. Otros tres pacientes permanecen con enfermedad estable. La terapia fue generalmente bien tolerada con eventos adversos superiores al grado II como sigue: neuropatía (n=3; 20%); neutropenia (n=3; 20%); trombocitopenia (n=1; 7%); y erupción (n=1; 7%). Los eventos adversos fueron generalmente reversibles y volvieron a la línea de base después de suspender o modificar la dosis del fármaco del estudio.

Se ha demostrado que bortezomib (velcade) en combinación con rituximab actúa sinérgicamente en modelos in vitro e in vivo. Bortezomib más Rituximab en combinación se han utilizado en un estudio clínico de fase 2 para pacientes previamente tratados con linfoma no Hodgkin indolente. Los pacientes recibieron Bortezomib 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11 cada 21 días (Grupo A), o Bortezomib 1,6 mg/m2 semanalmente los días 1, 8, 15, 22 cada 35 días (Grupo B). A todos los pacientes se les administró rituximab 375 mg/m2 semanalmente durante 4 semanas. La respuesta calificada fue similar en los grupos A y B, pero los pacientes del Grupo B (bortezomib semanal a dosis aumentadas) experimentaron menos toxicidad. Además, los glucocorticoides actúan sinérgicamente con Rituximab para inducir la apoptosis contra varias líneas de células B malignas de NHL. Una dosis única de dexametasona administrada inmediatamente antes de rituximab fue adecuada para este efecto sinérgico. Además, hemos probado esta secuencia in vivo en el contexto de un ensayo prospectivo de dexametasona, rituximab y ciclofosfamida para pacientes con WM no tratados previamente. Esta combinación indujo respuestas en el 74% de los pacientes. Con base en lo anterior, investigamos una combinación de bortezomib, dexametasona y rituximab (BDR) como tratamiento primario para pacientes con WM. Los siguientes puntos son de importancia:

A) Solo se incluirán los pacientes que tengan indicación de tratamiento y se excluirán los pacientes asintomáticos. Este es uno de los pocos ensayos multicéntricos diseñados específicamente para pacientes con WM que tienen una indicación predefinida para el tratamiento.

B) Al evitar cualquier agente tóxico de células madre, creemos que podremos recolectar una cantidad adecuada de células madre sanguíneas de nuestros pacientes ≤70 años de edad. Estas células madre podrían usarse para apoyar la terapia de dosis alta en el momento de la recaída después de BDR.

C) Nuestra experiencia previa con el agente único bortezomib indica un tiempo medio de respuesta de un mes. Por lo tanto, al comenzar el tratamiento con bortezomib solo, creemos que anularemos el fenómeno de "brote de IgM" que ocurre en casi el 50 % de los pacientes que reciben rituximab como agente único.

D) Limitaremos el uso de dexametasona a una dosis (40 mg) justo antes de la administración de rituximab según los datos in vitro. A diferencia del mieloma múltiple, no hay evidencia de que la dexametasona sea esencial para el tratamiento de la WM. Además, la administración repetitiva de dexametasona puede estar asociada con un mayor riesgo de infecciones oportunistas.

E) Planeamos administrar no más de 5 ciclos de bortezomib para evitar el aumento de la incidencia de neuropatía que generalmente ocurre con una mayor exposición a bortezomib. Posteriormente, los pacientes serán seguidos sin tratamiento hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad.