硼替佐米、地塞米松和利妥昔单抗治疗先前未治疗的华氏巨球蛋白血症患者

华氏巨球蛋白血症 (WM) 是一种独特的 B 细胞淋巴组织增生性疾病，其主要特征是骨髓浸润淋巴浆细胞，并伴有 IgM 单克隆丙种球蛋白病。 这种情况被认为对应于 REAL2 和 WHO 分类系统定义的淋巴浆细胞样淋巴瘤。 WM 是一种罕见病，发病率低于多发性骨髓瘤，约占所有血液系统恶性肿瘤的 2%。 在美国，年龄调整后的发病率为男性百万分之 3.4 例和女性百万分之 1.7 例，并且随着年龄的增长呈几何级数增长。 尽管 WM 的治疗不断取得进展，但该疾病仍然无法治愈，从诊断时起的中位生存期为 5 至 8 年，因此需要开发和评估新疗法。 据报道，使用烷化剂（例如 苯丁酸氮芥）、核苷类似物（克拉屈滨或氟达拉滨）和单克隆抗体利妥昔单抗这些治疗剂用于 WM 的前期治疗，中位反应持续时间平均为 2-3 年。 在将核苷类似物与利妥昔单抗和/或烷化剂联合使用的研究中，报道了更高的反应率，包括高达 20% 的 CR 率。 重要的是，在选择一线治疗时，应考虑个别患者，包括是否存在血细胞减少、需要更快速的疾病控制、年龄，尤其是自体移植治疗的候选资格。 对于适合自体移植治疗且认真考虑进行此类治疗的患者，应限制对烷化剂或核苷类似物治疗的接触。 单克隆抗体已成功用于治疗华氏巨球蛋白血症 (WM) 患者。 迄今为止，大部分这些努力都集中在利妥昔单抗的使用上，这是一种嵌合 IgG1 单克隆抗体，其靶向 CD20，一种在 WM 中广泛表达的抗原。 几项采用标准剂量利妥昔单抗治疗的研究表明，主要反应（血清 IgM 降低 >50%）率为 30%，反应持续时间约为 8 个月 13-17。 最近，评估了延长时间表利妥昔单抗的使用。 利妥昔单抗后的反应时间很慢，平均超过 3 个月。 在许多患者中，血清 IgM 的短暂升高可能会在开始使用利妥昔单抗后立即发生。 这种增加并不预示治疗失败，大多数患者将在 12 周内恢复到其基线血清 IgM。 然而，基线血清 IgM 水平 > 50g/L 的患者可能特别容易发生高粘血症相关事件。 硼替佐米是一种小分子蛋白酶体抑制剂，由 Millennium Pharmaceuticals, Inc., (MPI) 开发，作为治疗人类恶性肿瘤的新型药物。 硼替佐米目前被美国 FDA 和欧洲 EMEA 批准用于治疗多发性骨髓瘤。 通过抑制单个分子靶标，蛋白酶体，硼替佐米影响多个信号通路。 硼替佐米的抗肿瘤作用可能涉及几种不同的机制，包括抑制细胞生长和存活途径、诱导细胞凋亡以及抑制控制细胞粘附、迁移和血管生成的基因表达。 因此，硼替佐米激发其抗肿瘤活性的机制可能因肿瘤类型而异，并且每个受影响的途径对抑制肿瘤生长至关重要的程度也可能不同。 NHL 中抗肿瘤活性的机制尚不清楚；然而，硼替佐米抑制各种人类淋巴瘤细胞系以及存活的原代 WM 细胞的生长。 在前瞻性研究的背景下，已将硼替佐米用于 WM 患者。 Chen 等人对 16 名既往接受过 ≤ 3 种治疗方案的未治疗或既往治疗 WM 患者给予硼替佐米。 13 名可评估患者中有 6 名 (46%) 获得了部分缓解。 Dimopoulos 等人对 10 名复发或难治性 WM 患者给予硼替佐米。 这些患者中有 6 名在中位 1 个月时达到部分缓解。 预计有反应患者的疾病进展中位时间将超过 11 个月。 更常见的毒性是轻度或中度血小板减少、发热和疲劳； 3例患者出现周围神经病变。 WM 临床试验组 (WMCTG) 在 27 名复发或难治性 WM 患者中进行了单药硼替佐米的 II 期研究（DFCI 方案 03-248）。 在中期分析中，报告了 15 名完成至少 2 个疗程治疗的患者的安全性和有效性结果。 37 这些患者中分别有 8 名和 7 名患有复发和难治性疾病。 中位数为 3 个完整周期（范围 2-8），15 名患者中有 12 名 (80%) 表现出反应，其中 5 名部分反应（血清 IgM 降低 >50%）和 7 名轻微反应（血清 IgM 降低 >25%） IgM）观察到。 另外三名患者病情稳定。 治疗一般耐受性良好，发生大于 II 级的不良事件如下：神经病变（n=3；20%）；中性粒细胞减少症（n=3；20%）；血小板减少症（n=1；7%）；和皮疹（n=1；7%）。 不良事件通常是可逆的，并在暂停或调整研究药物剂量后恢复到基线。

Bortezomib (velcade) 与 Rituximab 联合使用已被证明在体外和体内模型中具有协同作用。 硼替佐米加利妥昔单抗的组合已用于先前接受过治疗的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的 2 期临床研究。 患者在 d1、4、8、11 q21 天接受硼替佐米 1.3mg/m2（A 组），或在 d1、8、15、22 q35 天每周接受硼替佐米 1.6mg/m2（B 组）。 所有患者每周服用利妥昔单抗 375mg/m2，持续 4 周。 A 组和 B 组的反应率相似，但 B 组患者（每周硼替佐米剂量增加）的毒性较小。 此外，糖皮质激素与利妥昔单抗协同作用，诱导针对各种恶性 NHL B 细胞系的细胞凋亡。 在利妥昔单抗之前立即给予单剂量地塞米松足以产生这种协同作用。 此外，我们在地塞米松、利妥昔单抗和环磷酰胺对先前未治疗的 WM 患者进行前瞻性试验的背景下，在体内测试了该序列。 这种组合在 74% 的患者中引起了反应。 基于上述内容，我们研究了硼替佐米、地塞米松和利妥昔单抗 (BDR) 的组合作为 WM 患者的主要治疗方法。 以下几点很重要：

A) 仅包括有治疗指征的患者，排除无症状患者。 这是为数不多的专门为具有预定治疗指征的 WM 患者设计的多中心试验之一。

B) 通过避免任何干细胞毒剂，我们相信我们将能够从年龄≤70 岁的患者身上收集到足够数量的血液干细胞。 这些干细胞可用于支持 BDR 后复发时的高剂量治疗。

C) 我们以前使用单药硼替佐米的经验表明中位反应时间为一个月。 因此，通过开始单独使用硼替佐米治疗，我们相信我们将消除几乎 50% 接受利妥昔单抗单药治疗的患者出现的“IgM 爆发”现象。

D) 我们将根据体外数据将地塞米松的使用限制在利妥昔单抗给药前的一剂 (40mg)。 与多发性骨髓瘤相反，没有证据表明地塞米松对于治疗 WM 是必不可少的。 此外，重复使用地塞米松可能会增加机会性感染的风险。

E) 我们计划施用不超过 5 个周期的硼替佐米，以避免神经病变的发生率增加，而神经病变的发生率通常随着更多暴露于硼替佐米而发生。 随后，将不对患者进行治疗，直到出现疾病进展的证据。