新規抗原による予防接種を受けたHIV-1感染被験者の免疫機能に対するマラビロックの影響

マラビロックは、強力な抗 HIV-1 活性を持つ CCR5 拮抗薬であり、未経験の治療と経験豊富な治療の両方で実証されています。 マラビロックが CCR5 に結合すると、受容体機能が失われます。 コード遺伝子の 32 塩基対の欠失により CCR5 が機能していない個体は、北ヨーロッパの白人集団で 1% の頻度で観察されます。 これらの個体はほぼ正常な免疫機能を持っていますが、機能的な CCR5 を持つ個体と比較して、腎移植および西ナイルウイルスに対する異なる反応が報告されています。 免疫機能への適度な影響は、CCR5 と他の CC ケモカイン受容体との間の機能的重複を示しています。 CCR5 の正確な役割は確立されていませんが、データは走化性と炎症における役割を示唆しています。

プラセボまたはエファビレンツベースの抗レトロウイルス療法と比較して、48週間の追跡調査でマラビロックを投与された人では、感染性、炎症性、または悪性の過剰な臨床イベントは報告されていません。 実際、これらの研究では、マラビロクに無作為に割り付けられた個人は、リンパ球数やウイルス抑制率の変化によって説明されていない、CD4 T細胞数のわずかな増加が認められました.

抗レトロウイルス治療レジメンにマラビロックを含めることによる免疫機能への影響は報告されていません。

AIDS に進行する慢性感染 HIV-1+ 個体では、抗 HIV-1 CD8+ 細胞傷害性 T リンパ球応答の完全な機能が徐々に失われます。 これには、ネオおよびリコール抗原に対する反応の低下と、皮膚のアネルギー (DTH 反応の喪失) が伴います。 これは、機能の喪失と HIV-1 特異的 CD4+ ヘルパー T リンパ球の数に依存している可能性があります (Appay and Sauce 2008)。 このプロセスは、現在使用されている抗レトロ ウイルス薬レジメンが成功しているにもかかわらず、少なくとも部分的には明らかに不可逆的です。 機能的に不活性な (「アネルギー」) HIV-1 特異的 CD4+ および CD8+ CD28- CTLA-4hi T 細胞の蓄積が観察され、これらは IFN-γ を産生する能力を維持しているにもかかわらず、増殖能および IL-2 産生能および細胞溶解機能を欠いています (Deeksおよびウォーカー 2007)。 宿主が HIV-1 Gag などの優勢な抗原に適切に応答するが、比較的静止したままであるバランスの取れた応答は、ウイルス学的制御の最も強力な機能的相関関係であることが証明される可能性があります (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007)。

最近の研究では、ART が成功した HIV 患者では破傷風抗体反応が著しく損なわれていることが示されています (Hart et al. 2007)。 濾胞性 T 細胞 (TFH) として知られる最近同定された CD4 T 細胞サブセットは、破傷風トキソイドなどのタンパク質抗原に対する体液性免疫応答の発生に重要な役割を果たします (King et al. 2008)。 濾胞性 CD4 T 細胞は、誘導性共刺激因子 (ICOS) と呼ばれるタンパク質である CXCR5 と呼ばれるケモカイン受容体を発現し、末梢血で容易に識別されます。 濾胞性 CD4 T 細胞は、慢性 HIV-1 感染における CD4 T 細胞枯渇の主要なメカニズムであると考えられている活性化誘導細胞死を起こしやすいため、レトロウイルス疾患の脆弱な標的になる可能性があります。 循環CD4 TFH数および/または機能の減少は、HIV-1患者が破傷風ワクチン接種に反応しない原因となる可能性があります。

この研究の目的は、in vitro (リンパ増殖、ELISpot アッセイ) および in vivo (抗体による皮下および胃腸投与ワクチン接種への反応、および該当する場合は皮膚テストに対する反応) における成功した HIV-1 治療レジメンへのマラビロックの追加の影響を調査することです。 ) 免疫機能、およびこの T 細胞サブセットにおけるサイトカインおよび共刺激タンパク質の発現を測定することにより、CD4 TFH 細胞の機能を評価します。

この 92 人の患者を対象とした無作為化盲検プラセボ対照試験は、活性化マーカー、CD4 および CD8 T 細胞サブセット、免疫機能 (HIV-1 およびリコール抗原および/またはペプチド (Gag、TTox、CMV) に対するエリスポットおよびリンパ増殖反応、および経口 (コレラ) および深部皮下/IM (髄膜炎菌) ネオアンチゲンおよびリコール抗原 (破傷風トキソイド) に対する抗体反応)そして、このサブセットにおけるサイトカインおよび共刺激タンパク質の発現を測定することにより、CD4 TFH 細胞の機能を評価します。 遅延型過敏症は、ベースラインおよび24週目にテストされ、Mantouxテストの投与後48時間で読み取られます。

参加者は CD4 最下点によって層別化され、患者の 50% が CD4 最下点 < 200 細胞/μl 血液を持っています。

マラビロックは、1日2回150mgの用量レベルで患者に投与されます。 この用量は、英国での使用が承認されています。