Maravirocs indvirkning på immunfunktionen hos HIV-1-inficerede forsøgspersoner, der modtager immunisering med nye antigener

Maraviroc er en CCR5-antagonist med potent anti-HIV-1-aktivitet, demonstreret i både behandlingsnaive og erfarne omgivelser. Binding af maraviroc til CCR5 fører til tab af receptorfunktion. Individer med ikke-fungerende CCR5 på grund af en 32 basepar deletion i det kodende gen observeres med en 1% frekvens i den nordeuropæiske kaukasiske befolkning. Disse individer har næsten normal immunfunktion, selvom der er rapporteret differentieret respons på nyretransplantation og West Nile-virus i forhold til individer med funktionel CCR5. Den beskedne indvirkning på immunfunktionen er tegn på et funktionelt overlap mellem CCR5 og andre CC-kemokinreceptorer. Mens den præcise rolle af CCR5 ikke er blevet fastslået, tyder data på en rolle i kemotaksi og inflammation.

Et overskud af kliniske hændelser, infektiøse, inflammatoriske eller maligne, er ikke blevet rapporteret hos personer, der fik maraviroc i forhold til placebo eller efavirenz-baseret antiretroviral behandling over 48 ugers opfølgning. Faktisk blev personer randomiseret til maraviroc i disse undersøgelser noteret for at have beskedent større stigninger i CD4 T-celleantal, som ikke skyldes ændringer i lymfocyttal eller hastigheder for viral suppression.

Virkningen af ​​inklusion af maraviroc i et antiretroviralt behandlingsregime på immunfunktionen er ikke blevet rapporteret.

Hos kronisk inficerede HIV-1+ individer, som udvikler sig til AIDS, går den fulde funktionalitet af anti-HIV-1 CD8+ cytotoksisk T-lymfocytrespons gradvist tabt. Dette er ledsaget af formindskede responser på neo- og genkaldelsesantigener og hudanergi (tab af DTH-respons). Dette afhænger sandsynligvis af tabet af funktion og antallet af HIV-1-specifikke CD4+ hjælper T-lymfocytter (Appay og Sauce 2008). Denne proces er tilsyneladende, i det mindste delvist, irreversibel på trods af ellers vellykkede, i øjeblikket anvendte antiretrovirale lægemiddelregimer. Der observeres akkumulering af funktionelt inerte ('anergiske') HIV-1-specifikke CD4+ og CD8+ CD28-CTLA-4hi T-celler, som mangler proliferativ og IL-2-producerende evne og cytolytisk funktion på trods af opretholdelse af kapaciteten til at producere IFN-γ (Deeks og Walker 2007). Et afbalanceret respons, hvor værten reagerer passende på fremherskende antigen, såsom HIV-1 Gag, men alligevel forbliver relativt stille, kan vise sig at være den stærkeste funktionelle korrelat af virologisk kontrol (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Nyligt arbejde har vist, at stivkrampeantistofresponser er signifikant svækket hos HIV-patienter på vellykket ART (Hart et al. 2007). En nyligt identificeret CD4 T-celle undergruppe, kendt som follikulære T-celler (TFH) spiller en afgørende rolle i udviklingen af ​​humorale immunreaktioner på proteinantigener såsom tetanustoxoid (King et al. 2008). Follikulære CD4 T-celler udtrykker en kemokinreceptor kaldet CXCR5, et protein kaldet inducerbar co-stimulatorisk faktor (ICOS) og er let identificeret i perifert blod. Follikulære CD4 T-celler er tilbøjelige til aktiveringsinduceret celledød, som menes at være en væsentlig mekanisme for CD4 T-celleudtømning ved kronisk HIV-1-infektion og derfor kan være et sårbart mål i retroviral sygdom. En reduktion i cirkulerende CD4 TFH-tal og/eller funktion kan være årsagen til, at HIV-1-patienter ikke reagerer på tetanusvaccination.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge virkningen af ​​tilføjelsen af ​​maraviroc til et vellykket HIV-1-behandlingsregime på in vitro (lymphoproliferative, ELISpot-assays) og in vivo (respons på subkutan og GI-indgivet vaccination ved antistof- og hudtest efter behov. ) immunfunktion og at vurdere CD4 TFH-cellers funktion ved at måle cytokin og co-stimulerende proteinekspression i denne T-celle undergruppe.

Dette randomiserede, blindede placebokontrollerede forsøg med 92 patienter planlægger at undersøge virkningen af ​​tilføjelsen af ​​maraviroc til igangværende succesfuld PI/r-baseret ART med hensyn til flere immunologiske markører, herunder aktiveringsmarkører, CD4 og CD8 T-celle undergrupper, immun funktion (Elispot og lymfoproliferative responser på HIV-1 og genkaldelse af antigener og/eller peptider (Gag, TTox, CMV) og antistofrespons på orale (kolera) og dybe subkutane/IM (meningokokker) neoantigener og genkaldelse af antigener (Tetanustoxoid)) og at vurdere funktion af CD4 TFH-celler ved at måle cytokin og co-stimulerende proteinekspression i denne undergruppe. Forsinket type overfølsomhed vil blive testet ved baseline og uge 24, og aflæses 48 timer efter administration af Mantoux-testen.

Deltagerne vil blive stratificeret efter CD4-nadir, hvor 50% af patienterne har en CD4-nadir <200 celler/µl blod.

Maraviroc vil blive administreret til patienter i et dosisniveau på 150 mg BID. Denne dosis er godkendt til brug i Storbritannien.