Maraviroc对接受新抗原免疫的HIV-1感染者免疫功能的影响

Maraviroc 是一种 CCR5 拮抗剂，具有强大的抗 HIV-1 活性，在初治和有经验的治疗环境中均得到证实。 maraviroc 与 CCR5 的结合导致受体功能的丧失。 由于编码基因缺失 32 个碱基对而导致 CCR5 功能失调的个体在北欧高加索人群中的发生率为 1%。 这些个体具有接近正常的免疫功能，尽管已报道相对于具有功能性 CCR5 的个体对肾移植和西尼罗河病毒的不同反应。 对免疫功能的适度影响表明 CCR5 和其他 CC 趋化因子受体之间存在功能重叠。 虽然 CCR5 的确切作用尚未确定，但数据表明它在趋化性和炎症中发挥作用。

在 48 周的随访中，与安慰剂或以依非韦伦为基础的抗逆转录病毒治疗相比，接受马拉维罗治疗的患者未报告感染性、炎症性或恶性临床事件过多。 事实上，在这些研究中，注意到随机分配给马拉韦罗的个体 CD4 T 细胞数量略有增加，这不是由淋巴细胞计数或病毒抑制率的变化引起的。

抗逆转录病毒治疗方案中加入马拉维罗对免疫功能的影响尚未见报道。

在进展为艾滋病的慢性感染 HIV-1+ 个体中，抗 HIV-1 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞反应的全部功能逐渐丧失。 这伴随着对新抗原和召回抗原的反应减弱以及皮肤无反应性（DTH 反应丧失）。 这可能取决于 HIV-1 特异性 CD4+ 辅助性 T 淋巴细胞的功能丧失和数量 (Appay and Sauce 2008)。 尽管目前使用的抗逆转录病毒药物治疗方案在其他方面是成功的，但这个过程显然是不可逆的，至少是部分不可逆的。 观察到功能惰性（“无能”）HIV-1 特异性 CD4+ 和 CD8+ CD28- CTLA-4hi T 细胞的积累，尽管保持了产生 IFN-γ 的能力，但缺乏增殖和 IL-2 产生能力和细胞溶解功能（Deeks和沃克，2007 年）。 宿主对流行抗原（如 HIV-1 Gag）做出适当反应但仍保持相对静止的平衡反应可能被证明是病毒学控制的最强功能关联（Imami 等人，2002 年；Imami 等人，2007 年）。

最近的研究表明，破伤风抗体反应在接受成功 ART 的 HIV 患者中明显受损（Hart 等人，2007 年）。 最近发现的 CD4 T 细胞亚群，称为滤泡 T 细胞 (TFH)，在针对破伤风类毒素等蛋白质抗原的体液免疫反应的发展中起着至关重要的作用（King 等人，2008 年）。 滤泡 CD4 T 细胞表达一种称为 CXCR5 的趋化因子受体，这是一种称为诱导性共刺激因子 (ICOS) 的蛋白质，很容易在外周血中识别出来。 滤泡 CD4 T 细胞易于激活诱导细胞死亡，这被认为是慢性 HIV-1 感染中 CD4 T 细胞耗竭的主要机制，因此可能是逆转录病毒疾病的易受攻击目标。 循环 CD4 TFH 数量和/或功能的减少可能是 HIV-1 患者对破伤风疫苗接种失败的原因。

本研究的目的是研究在成功的 HIV-1 治疗方案中加入马拉韦罗对体外（淋巴增殖、ELISpot 检测）和体内（通过抗体和皮肤试验对皮下和胃肠道接种疫苗的反应）的影响) 免疫功能，并通过测量该 T 细胞亚群中的细胞因子和共刺激蛋白表达来评估 CD4 TFH 细胞的功能。

这项针对 92 名患者的随机、盲法安慰剂对照试验计划研究添加马拉维罗对持续成功的基于 PI/r 的 ART 的影响，涉及多种免疫学标志物，包括活化标志物、CD4 和 CD8 T 细胞亚群、免疫功能（对 HIV-1 和回忆抗原和/或肽（Gag、TTox、CMV）的 Elispot 和淋巴增殖反应，以及对口腔（霍乱）和深层皮下/IM（脑膜炎球菌）新抗原和回忆抗原（破伤风类毒素）的抗体反应）并通过测量该子集中的细胞因子和共刺激蛋白表达来评估 CD4 TFH 细胞的功能。 延迟型超敏反应将在基线和第 24 周进行测试，并在 Mantoux 测试后 48 小时读取。

参与者将按 CD4 最低点进行分层，50% 的患者的 CD4 最低点 <200 个细胞/微升血液。

Maraviroc 将以 150mg BID 的剂量水平给予患者。 该剂量已获准在英国使用。