Impacto de maraviroc en la función inmunitaria en sujetos infectados por el VIH-1 que reciben inmunización con nuevos antígenos

Maraviroc es un antagonista de CCR5 con una potente actividad anti-VIH-1, demostrada tanto en entornos sin tratamiento previo como experimentados. La unión de maraviroc a CCR5 conduce a la pérdida de la función del receptor. Los individuos con CCR5 no funcional debido a una deleción de 32 pares de bases en el gen codificador se observan con una frecuencia del 1 % en la población caucásica del norte de Europa. Estos individuos tienen una función inmunitaria casi normal, aunque se ha informado una respuesta diferencial al trasplante renal y al virus del Nilo occidental en relación con los individuos con CCR5 funcional. El impacto modesto en la función inmune es indicativo de una superposición funcional entre CCR5 y otros receptores de quimiocinas CC. Si bien no se ha establecido el papel preciso de CCR5, los datos sugieren un papel en la quimiotaxis y la inflamación.

No se ha informado un exceso de eventos clínicos, infecciosos, inflamatorios o malignos, en personas que recibieron maraviroc en relación con el placebo o con la terapia antirretroviral basada en efavirenz durante las 48 semanas de seguimiento. De hecho, en estos estudios se observó que los individuos asignados al azar a maraviroc tenían aumentos moderadamente mayores en el número de células T CD4, que no se explican por los cambios en los recuentos de linfocitos o las tasas de supresión viral.

No se ha informado el impacto de la inclusión de maraviroc en un régimen de tratamiento antirretroviral sobre la función inmunológica.

En individuos VIH-1+ crónicamente infectados que progresan a SIDA, la funcionalidad completa de la respuesta de linfocitos T citotóxicos CD8+ anti-VIH-1 se pierde progresivamente. Esto se acompaña de respuestas disminuidas a los antígenos neo y de recuerdo y anergia de la piel (pérdida de la respuesta DTH). Es probable que esto dependa de la pérdida de la función y de la cantidad de linfocitos T auxiliares CD4+ específicos del VIH-1 (Appay y Sauce 2008). Aparentemente, este proceso es, al menos parcialmente, irreversible a pesar de que los regímenes de medicamentos antirretrovirales que se utilizan en la actualidad son exitosos. Se observa una acumulación de células T CD4+ y CD8+ CD28-CTLA-4hi específicas del VIH-1 funcionalmente inertes ("anérgicas"), que carecen de capacidad proliferativa y de producción de IL-2 y función citolítica a pesar de mantener la capacidad de producir IFN-γ (Deeks y Walker 2007). Una respuesta equilibrada en la que el huésped responda adecuadamente al antígeno prevalente, como el VIH-1 Gag, pero permanezca relativamente inactivo, puede resultar ser el correlato funcional más fuerte del control virológico (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Trabajos recientes han demostrado que las respuestas de anticuerpos contra el tétanos se ven significativamente afectadas en pacientes con VIH que reciben TAR con éxito (Hart et al. 2007). Un subconjunto de células T CD4 recientemente identificado, conocido como células T foliculares (TFH), desempeña un papel crucial en el desarrollo de respuestas inmunitarias humorales a antígenos proteicos como el toxoide tetánico (King et al. 2008). Las células T CD4 foliculares expresan un receptor de quimioquinas llamado CXCR5, una proteína llamada factor coestimulador inducible (ICOS) y se identifican fácilmente en la sangre periférica. Los linfocitos T CD4 foliculares son propensos a la muerte celular inducida por activación, lo que se cree que es un mecanismo importante de agotamiento de los linfocitos T CD4 en la infección crónica por VIH-1 y, por lo tanto, podría ser un objetivo vulnerable en la enfermedad retroviral. Una reducción en el número y/o función de CD4 TFH en circulación puede explicar la falla de los pacientes con VIH-1 para responder a la vacuna contra el tétanos.

Los objetivos de este estudio son investigar el impacto de la adición de maraviroc a un régimen de tratamiento exitoso del VIH-1 in vitro (ensayos linfoproliferativos, ELISpot) e in vivo (respuesta a la vacunación administrada por vía subcutánea y GI mediante pruebas cutáneas y de anticuerpos, según corresponda). ) la función inmunitaria y para evaluar la función de las células CD4 TFH midiendo la expresión de citoquinas y proteínas coestimuladoras en este subconjunto de células T.

Este ensayo aleatorizado, ciego, controlado con placebo de 92 pacientes planea investigar el impacto de la adición de maraviroc al TAR basado en IP/r exitoso en curso, con respecto a múltiples marcadores inmunológicos que incluyen marcadores de activación, subconjuntos de células T CD4 y CD8, función (Elispot y respuestas linfoproliferativas al VIH-1 y antígenos y/o péptidos de recuperación (Gag, TTox, CMV), y respuesta de anticuerpos a neoantígenos orales (cólera) y subcutáneos profundos/IM (meningococo) y antígenos de recuperación (toxoide tetánico)) y evaluar la función de las células CD4 TFH midiendo la expresión de citoquinas y proteínas coestimuladoras en este subconjunto. La hipersensibilidad de tipo retardado se evaluará al inicio y en la semana 24, y se leerá 48 horas después de la administración de la prueba de Mantoux.

Los participantes se estratificarán por el nadir de CD4, y el 50 % de los pacientes tendrán un nadir de CD4 <200 células/µl de sangre.

Maraviroc se administrará a los pacientes a un nivel de dosis de 150 mg BID. Esta dosis está aprobada para su uso en el Reino Unido.