Impact du maraviroc sur la fonction immunitaire chez les sujets infectés par le VIH-1 recevant une immunisation avec de nouveaux antigènes

Le maraviroc est un antagoniste du CCR5 doté d'une puissante activité anti-VIH-1, démontrée dans des contextes naïfs de traitement et expérimentés. La liaison du maraviroc au CCR5 entraîne la perte de la fonction du récepteur. Les individus avec CCR5 non fonctionnel en raison d'une délétion de 32 paires de bases dans le gène codant sont observés à une fréquence de 1% dans la population caucasienne du nord de l'Europe. Ces personnes ont une fonction immunitaire presque normale, bien que des réponses différentielles à la greffe rénale et au virus du Nil occidental aient été rapportées par rapport aux personnes atteintes de CCR5 fonctionnel. L'impact modeste sur la fonction immunitaire indique un chevauchement fonctionnel entre CCR5 et d'autres récepteurs de chimiokine CC. Bien que le rôle précis de CCR5 n'ait pas été établi, les données suggèrent un rôle dans la chimiotaxie et l'inflammation.

Un excès d'événements cliniques, infectieux, inflammatoires ou malins, n'a pas été rapporté chez les personnes recevant du maraviroc par rapport à un placebo ou à un traitement antirétroviral à base d'éfavirenz sur un suivi de 48 semaines. En effet, les individus randomisés au maraviroc ont été notés dans ces études pour avoir des augmentations légèrement plus importantes du nombre de lymphocytes T CD4, non expliquées par des changements dans le nombre de lymphocytes ou les taux de suppression virale.

L'impact de l'inclusion du maraviroc dans un schéma thérapeutique antirétroviral sur la fonction immunitaire n'a pas été rapporté.

Chez les personnes infectées de manière chronique par le VIH-1+ qui évoluent vers le SIDA, la pleine fonctionnalité de la réponse des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ anti-VIH-1 est progressivement perdue. Cela s'accompagne d'une diminution des réponses aux antigènes néo- et rappel et d'une anergie cutanée (perte de la réponse DTH). Cela dépend probablement de la perte de fonction et du nombre de lymphocytes T auxiliaires CD4+ spécifiques au VIH-1 (Appay et Sauce 2008). Ce processus est apparemment, au moins partiellement, irréversible en dépit des schémas thérapeutiques antirétroviraux actuellement utilisés et par ailleurs couronnés de succès. On observe une accumulation de lymphocytes T CD4+ et CD8+ CD28-CTLA-4hi spécifiques du VIH-1 ('anergiques') fonctionnellement inertes, qui manquent de capacité proliférative et de production d'IL-2 et de fonction cytolytique malgré le maintien de la capacité à produire de l'IFN-γ (Deeks et Walker 2007). Une réponse équilibrée dans laquelle l'hôte répond de manière appropriée à l'antigène prévalent, tel que le VIH-1 Gag, tout en restant relativement inactif, peut s'avérer être le corrélat fonctionnel le plus fort du contrôle virologique (Imami et al. 2002 ; Imami et al. 2007).

Des travaux récents ont montré que les réponses des anticorps antitétaniques sont significativement altérées chez les patients VIH sous TAR réussi (Hart et al. 2007). Un sous-ensemble de cellules T CD4 récemment identifié, connu sous le nom de cellules T folliculaires (TFH) joue un rôle crucial dans le développement des réponses immunitaires humorales aux antigènes protéiques tels que l'anatoxine tétanique (King et al. 2008). Les lymphocytes T CD4 folliculaires expriment un récepteur de chimiokine appelé CXCR5, une protéine appelée facteur de co-stimulation inductible (ICOS) et sont facilement identifiés dans le sang périphérique. Les lymphocytes T CD4 folliculaires sont sujets à la mort cellulaire induite par l'activation, qui est considérée comme un mécanisme majeur de l'épuisement des lymphocytes T CD4 dans l'infection chronique par le VIH-1 et pourrait donc être une cible vulnérable dans les maladies rétrovirales. Une réduction du nombre et/ou de la fonction des CD4 TFH circulants peut expliquer l'échec des patients VIH-1 à répondre à la vaccination contre le tétanos.

Les objectifs de cette étude sont d'étudier l'impact de l'ajout de maraviroc à un traitement réussi du VIH-1 sur in vitro (tests lymphoprolifératifs, ELISpot) et in vivo (réponse à la vaccination sous-cutanée et gastro-intestinale par des tests d'anticorps et cutanés, le cas échéant ) fonction immunitaire, et pour évaluer la fonction des cellules CD4 TFH en mesurant l'expression des cytokines et des protéines co-stimulatrices dans ce sous-ensemble de lymphocytes T.

Cet essai randomisé, en aveugle et contrôlé par placebo portant sur 92 patients prévoit d'étudier l'impact de l'ajout de maraviroc à un TAR à base d'IP/r réussi en cours, en ce qui concerne plusieurs marqueurs immunologiques, y compris les marqueurs d'activation, les sous-ensembles de lymphocytes T CD4 et CD8, fonction (réponses élispot et lymphoprolifératives au VIH-1 et antigènes et/ou peptides de rappel (Gag, TTox, CMV), et réponse anticorps aux néo-antigènes oraux (choléra) et sous-cutanés profonds/IM (méningocoque) et antigènes de rappel (anatoxine tétanique)) et pour évaluer la fonction des cellules CD4 TFH en mesurant l'expression des cytokines et des protéines co-stimulatrices dans ce sous-ensemble. L'hypersensibilité de type retardé sera testée au départ et à la semaine 24, et lue 48 heures après l'administration du test de Mantoux.

Les participants seront stratifiés par nadir de CD4, 50 % des patients ayant un nadir de CD4 < 200 cellules/µl de sang.

Le maraviroc sera administré aux patients à une dose de 150 mg BID. Cette dose est approuvée pour une utilisation au Royaume-Uni.