Wpływ marawiroku na funkcje odpornościowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 otrzymujących immunizację nowymi antygenami

Marawirok jest antagonistą CCR5 o silnym działaniu przeciw HIV-1, co wykazano zarówno u osób wcześniej nieleczonych, jak i doświadczonych. Wiązanie marawiroku z CCR5 prowadzi do utraty funkcji receptora. Osoby z niedziałającym CCR5 z powodu delecji 32 par zasad w genie kodującym są obserwowane z częstotliwością 1% w północnoeuropejskiej populacji kaukaskiej. Osoby te mają prawie normalną funkcję immunologiczną, chociaż zgłaszano zróżnicowaną odpowiedź na przeszczep nerki i wirusa Zachodniego Nilu w stosunku do osób z funkcjonalnym CCR5. Skromny wpływ na funkcje odpornościowe wskazuje na funkcjonalne nakładanie się CCR5 i innych receptorów chemokin CC. Chociaż dokładna rola CCR5 nie została ustalona, ​​dane sugerują rolę w chemotaksji i stanach zapalnych.

W ciągu 48 tygodni obserwacji u osób otrzymujących marawirok w porównaniu z placebo lub terapią przeciwretrowirusową opartą na efawirenzu nie zgłoszono większej liczby zdarzeń klinicznych, zakaźnych, zapalnych lub złośliwych. Rzeczywiście, w badaniach tych odnotowano, że osoby losowo przydzielone do grupy otrzymującej marawirok miały nieznacznie większy wzrost liczby limfocytów T CD4, czego nie tłumaczyły zmiany liczby limfocytów ani tempo supresji wirusa.

Nie opisano wpływu włączenia marawiroku do schematu leczenia przeciwretrowirusowego na funkcje immunologiczne.

U osób przewlekle zakażonych HIV-1+, które rozwijają się w AIDS, następuje stopniowa utrata pełnej funkcjonalności odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T anty-HIV-1 CD8+. Towarzyszy temu zmniejszona odpowiedź na antygeny neo- i przypominające oraz anergia skóry (utrata odpowiedzi DTH). Jest to prawdopodobnie zależne od utraty funkcji i liczby pomocniczych limfocytów T CD4+ specyficznych dla HIV-1 (Appay i Sauce 2008). Proces ten jest najwyraźniej, przynajmniej częściowo, nieodwracalny, pomimo skutecznych obecnie schematów leczenia przeciwretrowirusowego. Obserwuje się nagromadzenie funkcjonalnie obojętnych („anergicznych”) limfocytów T CD4+ i CD8+ CD28-CTLA-4hi swoistych dla HIV-1, które nie mają zdolności proliferacji i wytwarzania IL-2 oraz funkcji cytolitycznej pomimo zachowania zdolności do wytwarzania IFN-γ (Deeks i Walker 2007). Zrównoważona odpowiedź, w której gospodarz odpowiednio reaguje na dominujący antygen, taki jak HIV-1 Gag, ale pozostaje względnie spokojna, może okazać się najsilniejszym funkcjonalnym korelatem kontroli wirusologicznej (Imami i wsp. 2002; Imami i wsp. 2007).

Niedawne prace wykazały, że reakcje przeciwciał tężcowych są znacznie osłabione u pacjentów z HIV poddanych skutecznej ART (Hart i wsp. 2007). Niedawno zidentyfikowany podzbiór komórek T CD4, znany jako pęcherzykowe komórki T (TFH), odgrywa kluczową rolę w rozwoju humoralnej odpowiedzi immunologicznej na antygeny białkowe, takie jak anatoksyna tężcowa (King i wsp. 2008). Pęcherzykowe limfocyty T CD4 wykazują ekspresję receptora chemokin zwanego CXCR5, białka zwanego indukowalnym czynnikiem kostymulującym (ICOS) i są łatwo identyfikowane we krwi obwodowej. Pęcherzykowe limfocyty T CD4 są podatne na śmierć komórek indukowaną aktywacją, co uważa się za główny mechanizm wyczerpywania się komórek T CD4 w przewlekłym zakażeniu HIV-1, a zatem może być wrażliwym celem w chorobie retrowirusowej. Zmniejszenie liczby i/lub funkcji krążącego CD4 TFH może odpowiadać za brak odpowiedzi pacjentów z HIV-1 na szczepienie przeciw tężcowi.

Celem tego badania jest zbadanie wpływu dodania marawiroku do skutecznego schematu leczenia HIV-1 na in vitro (testy limfoproliferacyjne, ELISpot) i in vivo (odpowiedź na szczepienie podskórne i podawane do przewodu pokarmowego za pomocą testów przeciwciał i testów skórnych, jeśli dotyczy). ) funkcji immunologicznej oraz do oceny funkcji komórek CD4 TFH poprzez pomiar ekspresji cytokin i białek kostymulujących w tym podzbiorze komórek T.

Ta randomizowana, zaślepiona próba z grupą kontrolną otrzymującą placebo ma na celu zbadanie wpływu dodania marawiroku do trwającej skutecznej ART opartej na PI/r, w odniesieniu do wielu markerów immunologicznych, w tym markerów aktywacji, podzbiorów limfocytów T CD4 i CD8, immunologicznych funkcji (odpowiedzi Elispot i limfoproliferacyjne na HIV-1 i przypominające antygeny i/lub peptydy (Gag, TTox, CMV) oraz odpowiedź przeciwciał na doustne (cholera) i głęboko podskórne/domięśniowe (meningokoki) neoantygeny i przypominające antygeny (toksyna tężcowa)) oraz do oceny funkcji komórek CD4 TFH przez pomiar ekspresji cytokin i białek kostymulujących w tej podgrupie. Nadwrażliwość typu opóźnionego zostanie zbadana na początku badania iw 24. tygodniu oraz odczytana 48 godzin po podaniu testu Mantoux.

Uczestnicy zostaną podzieleni według nadiru CD4, przy czym 50% pacjentów będzie miało nadir CD4 <200 komórek/µl krwi.

Marawirok będzie podawany pacjentom w dawce 150 mg BID. Ta dawka jest zatwierdzona do stosowania w Wielkiej Brytanii.