Vliv maraviroku na imunitní funkci u jedinců infikovaných HIV-1, kteří dostávají imunizaci novými antigeny

Maravirok je antagonista CCR5 se silnou anti-HIV-1 aktivitou, která byla prokázána jak u dosud neléčených, tak u zkušených pacientů. Vazba maraviroku na CCR5 vede ke ztrátě funkce receptoru. Jedinci s nefunkčním CCR5 v důsledku delece 32 párů bází v kódujícím genu jsou pozorováni s 1% frekvencí v severoevropské kavkazské populaci. Tito jedinci mají téměř normální imunitní funkci, i když byly hlášeny rozdílné reakce na transplantaci ledvin a virus West Nile ve srovnání s jedinci s funkčním CCR5. Mírný dopad na imunitní funkci ukazuje na funkční překrývání mezi CCR5 a jinými CC chemokinovými receptory. Zatímco přesná role CCR5 nebyla stanovena, údaje naznačují roli v chemotaxi a zánětu.

Nadbytek klinických příhod, infekčních, zánětlivých nebo maligních, nebyl hlášen u osob užívajících maravirok ve srovnání s placebem nebo antiretrovirovou terapií založenou na efavirenzu po dobu 48 týdnů sledování. U jedinců randomizovaných k maraviroku bylo v těchto studiích skutečně zaznamenáno mírně vyšší zvýšení počtu CD4 T-buněk, které nebylo způsobeno změnami v počtu lymfocytů nebo mírou virové suprese.

Dopad zařazení maraviroku do antiretrovirového léčebného režimu na imunitní funkce nebyl hlášen.

U chronicky infikovaných HIV-1+ jedinců, kteří progredují do AIDS, se postupně ztrácí plná funkčnost anti-HIV-1 CD8+ cytotoxické T lymfocytární odpovědi. To je doprovázeno sníženou odpovědí na neo- a reminiscenční antigeny a kožní anergií (ztráta odpovědi DTH). To je pravděpodobně závislé na ztrátě funkce a počtu HIV-1-specifických CD4+ pomocných T lymfocytů (Appay a Sauce 2008). Tento proces je zjevně, alespoň částečně, nevratný i přes jinak úspěšné, v současnosti používané antiretrovirové lékové režimy. Je pozorována akumulace funkčně inertních („anergických“) HIV-1-specifických CD4+ a CD8+ CD28-CTLA-4hi T-buněk, které postrádají proliferační schopnost a schopnost produkovat IL-2 a cytolytickou funkci, přestože si zachovávají schopnost produkovat IFN-γ (Deeks a Walker 2007). Vyvážená odpověď, ve které hostitel vhodně reaguje na převládající antigen, jako je HIV-1 Gag, a přitom zůstává relativně v klidu, se může ukázat jako nejsilnější funkční korelát virologické kontroly (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Nedávná práce ukázala, že protilátková odpověď proti tetanu je u pacientů s HIV při úspěšné ART významně narušena (Hart et al. 2007). Nedávno identifikovaná podskupina CD4 T-buněk, známá jako folikulární T buňky (TFH), hraje klíčovou roli ve vývoji humorálních imunitních odpovědí na proteinové antigeny, jako je tetanový toxoid (King et al. 2008). Folikulární CD4 T buňky exprimují chemokinový receptor nazývaný CXCR5, protein nazývaný indukovatelný kostimulační faktor (ICOS) a jsou snadno identifikovány v periferní krvi. Folikulární CD4 T buňky jsou náchylné k aktivaci indukované buněčné smrti, o které se předpokládá, že je hlavním mechanismem deplece CD4 T buněk při chronické infekci HIV-1, a proto by mohla být zranitelným cílem při retrovirovém onemocnění. Snížení počtu a/nebo funkce cirkulujícího CD4 TFH může být příčinou selhání reakce pacientů s HIV-1 na očkování proti tetanu.

Cílem této studie je prozkoumat dopad přidání maraviroku k úspěšnému léčebnému režimu HIV-1 na in vitro (lymfoproliferativní, ELISpot testy) a in vivo (odpověď na subkutánní a GI podanou vakcinaci pomocí protilátkových a kožních testů podle potřeby ) imunitní funkce a k posouzení funkce CD4 TFH buněk měřením exprese cytokinů a kostimulačního proteinu v této podskupině T-buněk.

Tato randomizovaná, zaslepená placebem kontrolovaná studie s 92 pacienty má v plánu prozkoumat dopad přidání maraviroku k probíhající úspěšné ART na bázi PI/r, s ohledem na mnohočetné imunologické markery včetně markerů aktivace, podskupiny CD4 a CD8 T-buněk, imunitní funkce (Elispot a lymfoproliferativní reakce na HIV-1 a reminiscenční antigeny a/nebo peptidy (Gag, TTox, CMV) a protilátková odpověď na orální (cholera) a hluboko subkutánní/IM (meningokok) neoantigeny a reminiscenční antigeny (tetanový toxoid)) a k posouzení funkce buněk CD4 TFH měřením exprese cytokinů a kostimulačního proteinu v této podskupině. Hypersenzitivita opožděného typu bude testována na začátku a ve 24. týdnu a odečtena 48 hodin po podání testu Mantoux.

Účastníci budou stratifikováni podle nejnižší hodnoty CD4, přičemž 50 % pacientů bude mít nejnižší hodnotu CD4 <200 buněk/µl krve.

Maravirok bude pacientům podáván v dávce 150 mg dvakrát denně. Tato dávka je schválena pro použití ve Spojeném království.