Maravirokin vaikutus immuunitoimintoihin HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, jotka saavat immunisoinnin uusilla antigeeneillä

Maraviroki on CCR5-antagonisti, jolla on voimakas anti-HIV-1-vaikutus, joka on osoitettu sekä aiemmin hoitamattomissa että kokeneissa olosuhteissa. Maravirokin sitoutuminen CCR5:een johtaa reseptorin toiminnan menettämiseen. Yksilöitä, joilla on toimimaton CCR5 koodaavan geenin 32 emäsparin deleetiosta johtuen, havaitaan 1 %:n esiintymistiheydellä Pohjois-Euroopan kaukasialaisessa populaatiossa. Näillä yksilöillä on lähes normaali immuunitoiminta, vaikka munuaisensiirrolle ja Länsi-Niilin virukselle on raportoitu erilaista vastetta verrattuna yksilöihin, joilla on toimiva CCR5. Pieni vaikutus immuunitoimintaan on osoitus CCR5:n ja muiden CC-kemokiinireseptorien toiminnallisesta päällekkäisyydestä. Vaikka CCR5:n tarkkaa roolia ei ole varmistettu, tiedot viittaavat rooliin kemotaksissa ja tulehduksessa.

Kliinisten tapahtumien, infektio-, tulehdus- tai pahanlaatuisten tapahtumien määrää ei ole raportoitu maravirokia saaneilla henkilöillä verrattuna lumelääkkeeseen tai efavirentsipohjaiseen antiretroviraaliseen hoitoon 48 viikon seurantajakson aikana. Itse asiassa maravirokiin satunnaistetuilla yksilöillä havaittiin näissä tutkimuksissa CD4 T-solujen määrän lisääntyneen hieman enemmän, mikä ei johtunut lymfosyyttimäärän muutoksista tai virussuppression nopeuksista.

Maravirokin sisällyttämisen antiretroviraaliseen hoito-ohjelmaan vaikutusta immuunitoimintoihin ei ole raportoitu.

Kroonisesti infektoituneilla HIV-1+ -henkilöillä, jotka etenevät AIDSiin, anti-HIV-1 CD8+ sytotoksisen T-lymfosyyttivasteen täysi toiminnallisuus menetetään asteittain. Tähän liittyy heikentynyt vaste uus- ja palautusantigeeneille ja ihon anergia (DTH-vasteen menetys). Tämä riippuu todennäköisesti toiminnan menetyksestä ja HIV-1-spesifisten CD4+-auttaja-T-lymfosyyttien lukumäärästä (Appay ja Sauce 2008). Tämä prosessi on ilmeisesti, ainakin osittain, peruuttamaton huolimatta muuten onnistuneista, tällä hetkellä käytetyistä antiretroviraalisista lääkehoito-ohjelmista. Havaitaan toiminnallisesti inerttien ('anergisten') HIV-1-spesifisten CD4+- ja CD8+ CD28-CTLA-4hi T-solujen kerääntymistä, joilta puuttuu proliferatiivinen ja IL-2:ta tuottava kyky ja sytolyyttinen toiminta huolimatta siitä, että ne säilyttävät kykynsä tuottaa IFN-y:tä (Deeks). ja Walker 2007). Tasapainoinen vaste, jossa isäntä reagoi asianmukaisesti vallitsevalle antigeenille, kuten HIV-1 Gag:lle, mutta pysyy kuitenkin suhteellisen lepotilassa, voi osoittautua virologisen kontrollin vahvimmaksi toiminnalliseksi korrelaatioksi (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Viimeaikainen tutkimus on osoittanut, että tetanuksen vasta-ainevasteet ovat merkittävästi heikentyneet HIV-potilailla, joilla on onnistunut ART (Hart et al. 2007). Äskettäin tunnistetulla CD4 T-solujen alajoukolla, joka tunnetaan follikulaarisina T-soluina (TFH), on ratkaiseva rooli humoraalisten immuunivasteiden kehittymisessä proteiiniantigeeneille, kuten tetanustoksoidille (King et al. 2008). Follikulaariset CD4-T-solut ilmentävät kemokiinireseptoria nimeltä CXCR5, proteiinia, jota kutsutaan indusoituvaksi yhteisstimuloivaksi tekijäksi (ICOS), ja ne tunnistetaan helposti ääreisverestä. Follikulaariset CD4-T-solut ovat alttiita aktivaation aiheuttamalle solukuolemmalle, jonka uskotaan olevan CD4-T-solujen ehtymisen päämekanismi kroonisessa HIV-1-infektiossa, ja siksi se voisi olla haavoittuva kohde retrovirustaudissa. Verenkierron CD4 TFH:n määrän ja/tai toiminnan väheneminen saattaa selittää HIV-1-potilaiden epäonnistumisen reagoida tetanusrokotteeseen.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia maravirokin lisäämisen vaikutusta onnistuneeseen HIV-1-hoitoon in vitro (lymfoproliferatiiviset, ELISpot-testit) ja in vivo (vaste ihonalaiseen ja GI-rokotteeseen soveltuvin osin vasta-aine- ja ihotesteillä ) immuunitoimintaa ja arvioida CD4 TFH -solujen toimintaa mittaamalla sytokiinien ja kostimuloivan proteiinin ilmentymistä tässä T-solualajoukossa.

Tämä 92 potilaan satunnaistettu, sokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus suunnittelee maravirokin lisäämisen vaikutusta meneillään olevaan menestyksekkääseen PI/r-pohjaiseen ART-hoitoon, mitä tulee useisiin immunologisiin markkereihin, mukaan lukien aktivaatiomarkkerit, CD4- ja CD8-T-solualaryhmät, immuunijärjestelmä. toiminta (elispot- ja lymfoproliferatiiviset vasteet HIV-1:lle ja palautusantigeeneille ja/tai peptideille (Gag, TTox, CMV) ja vasta-ainevaste oraalisille (kolera) ja syvälle ihonalaisille/IM (meningokokki) neoantigeeneille ja palautusantigeeneille (tetanustoksoidi) ja CD4 TFH -solujen toiminnan arvioimiseksi mittaamalla sytokiinien ja kostimuloivan proteiinin ilmentyminen tässä alajoukossa. Viivästyneen tyypin yliherkkyys testataan lähtötasolla ja viikolla 24 ja luetaan 48 tuntia Mantoux-testin antamisen jälkeen.

Osallistujat ositetaan CD4-matalimilla, ja 50 %:lla potilaista CD4-matali on <200 solua/µl verta.

Maravirokia annetaan potilaille annoksella 150 mg kahdesti vuorokaudessa. Tämä annos on hyväksytty käytettäväksi Isossa-Britanniassa.