Impacto do maraviroc na função imunológica em indivíduos infectados pelo HIV-1 recebendo imunização com novos antígenos

O maraviroc é um antagonista do CCR5 com potente atividade anti-HIV-1, demonstrado tanto em situações de tratamento naïve quanto em experiência. A ligação do maraviroc ao CCR5 leva à perda da função do receptor. Indivíduos com CCR5 não funcional devido a uma deleção de 32 pares de bases no gene codificador são observados com uma frequência de 1% na população caucasiana do norte da Europa. Esses indivíduos têm função imunológica quase normal, embora uma resposta diferencial ao transplante renal e ao vírus do Nilo Ocidental tenha sido relatada em relação a indivíduos com CCR5 funcional. O impacto modesto na função imunológica é indicativo de uma sobreposição funcional entre CCR5 e outros receptores de quimiocina CC. Embora o papel preciso do CCR5 não tenha sido estabelecido, os dados sugerem um papel na quimiotaxia e na inflamação.

Um excesso de eventos clínicos, infecciosos, inflamatórios ou malignos, não foi relatado em pessoas recebendo maraviroc em relação ao placebo ou à terapia antirretroviral baseada em efavirenz durante 48 semanas de acompanhamento. De fato, os indivíduos randomizados para maraviroc foram observados nesses estudos como tendo aumentos modestamente maiores no número de células T CD4, não contabilizados por alterações nas contagens de linfócitos ou nas taxas de supressão viral.

O impacto da inclusão de maraviroc em um regime de tratamento antirretroviral na função imune não foi relatado.

Em indivíduos HIV-1+ cronicamente infectados que progridem para AIDS, a funcionalidade total da resposta de linfócitos T citotóxicos anti-HIV-1 CD8+ é progressivamente perdida. Isso é acompanhado por respostas diminuídas a antígenos neo e de recuperação e anergia da pele (perda de resposta DTH). Isso provavelmente depende da perda de função e do número de linfócitos T auxiliares CD4+ específicos para HIV-1 (Appay e Sauce 2008). Este processo é aparentemente, pelo menos parcialmente, irreversível, apesar dos regimes de drogas anti-retrovirais atualmente bem-sucedidos. Observa-se acúmulo de células T CD4+ e CD8+ CD28- CTLA-4hi funcionalmente inertes ("anérgicas") específicas para HIV-1, que não possuem capacidade proliferativa e produtora de IL-2 e função citolítica, apesar de manterem a capacidade de produzir IFN-γ (Deeks e Walker 2007). Uma resposta balanceada na qual o hospedeiro responde adequadamente ao antígeno predominante, como HIV-1 Gag, mas permanece relativamente quiescente, pode provar ser o correlato funcional mais forte do controle virológico (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Trabalhos recentes mostraram que as respostas de anticorpos contra o tétano são significativamente prejudicadas em pacientes com HIV em tratamento antirretroviral bem-sucedido (Hart et al. 2007). Um subconjunto de células T CD4 recentemente identificado, conhecido como células T foliculares (TFH), desempenha um papel crucial no desenvolvimento de respostas imunes humorais a antígenos proteicos, como o toxóide tetânico (King et al. 2008). As células foliculares CD4 T expressam um receptor de quimiocina chamado CXCR5, uma proteína chamada fator coestimulatório induzível (ICOS) e são facilmente identificadas no sangue periférico. As células foliculares CD4 T são propensas à morte celular induzida por ativação, que se acredita ser o principal mecanismo de depleção de células CD4 T na infecção crônica por HIV-1 e, portanto, pode ser um alvo vulnerável na doença retroviral. Uma redução nos números e/ou função de CD4 TFH circulantes pode ser responsável pela falha dos pacientes com HIV-1 em responder à vacinação contra o tétano.

Os objetivos deste estudo são investigar o impacto da adição de maraviroc a um regime de tratamento bem-sucedido do HIV-1 in vitro (linfoproliferativo, ensaios ELISpot) e in vivo (resposta à vacinação subcutânea e GI administrada por anticorpos e testes cutâneos, conforme aplicável ) função imunológica e avaliar a função das células CD4 TFH medindo a expressão de citocinas e proteínas coestimuladoras neste subconjunto de células T.

Este estudo randomizado, cego controlado por placebo com 92 pacientes planeja investigar o impacto da adição de maraviroc à ART baseada em PI/r bem-sucedida em andamento, com relação a múltiplos marcadores imunológicos, incluindo marcadores de ativação, subconjuntos de células T CD4 e CD8, imunidade função (Elispot e respostas linfoproliferativas ao HIV-1 e antígenos e/ou peptídeos de memória (Gag, TTox, CMV) e resposta de anticorpos a neoantígenos orais (cólera) e subcutâneo profundo/IM (meningococo) e antígenos de memória (toxoide tetânico)) e avaliar a função das células CD4 TFH medindo a expressão de citocinas e proteínas coestimuladoras neste subconjunto. A hipersensibilidade do tipo retardado será testada na linha de base e na semana 24, e lida 48 horas após a administração do teste de Mantoux.

Os participantes serão estratificados pelo nadir de CD4, com 50% dos pacientes tendo um nadir de CD4 <200 células/µl de sangue.

Maraviroc será administrado a pacientes em um nível de dose de 150 mg BID. Esta dose é aprovada para uso no Reino Unido.