Влияние маравирока на иммунную функцию у ВИЧ-1-инфицированных субъектов, получающих иммунизацию новыми антигенами

Маравирок является антагонистом CCR5 с мощной анти-ВИЧ-1 активностью, продемонстрированной как в условиях, ранее не получавших лечения, так и в опытных. Связывание маравирока с CCR5 приводит к потере функции рецептора. Лица с нефункционирующим CCR5 из-за делеции 32 пар оснований в кодирующем гене наблюдаются с частотой 1% в североевропейской европеоидной популяции. Эти люди имеют почти нормальную иммунную функцию, хотя сообщалось о дифференциальном ответе на трансплантацию почки и вирус Западного Нила по сравнению с людьми с функциональным CCR5. Умеренное влияние на иммунную функцию указывает на функциональное перекрытие между CCR5 и другими рецепторами хемокинов CC. Хотя точная роль CCR5 не установлена, данные предполагают его роль в хемотаксисе и воспалении.

В течение 48 недель наблюдения у лиц, получавших маравирок, не было зарегистрировано превышения клинических событий, инфекционных, воспалительных или злокачественных, по сравнению с плацебо или антиретровирусной терапией на основе эфавиренца. Действительно, в этих исследованиях было отмечено, что у лиц, рандомизированных для приема маравирока, наблюдалось несколько большее увеличение числа Т-клеток CD4, не объясняемое изменениями количества лимфоцитов или скоростью подавления вируса.

О влиянии включения маравирока в схему антиретровирусного лечения на иммунную функцию не сообщалось.

У хронически инфицированных ВИЧ-1+ индивидуумов, которые прогрессируют до СПИДа, полная функциональность анти-ВИЧ-1 CD8+ цитотоксического ответа Т-лимфоцитов постепенно утрачивается. Это сопровождается снижением реакции на нео- и рикол-антигены и кожной анергией (потеря реакции ГЗТ). Вероятно, это зависит от потери функции и количества ВИЧ-1-специфических CD4+ хелперных Т-лимфоцитов (Appay and Sauce 2008). Этот процесс, по крайней мере частично, является необратимым, несмотря на то, что в остальном успешные схемы антиретровирусных препаратов используются в настоящее время. Наблюдается накопление функционально инертных («анергических») ВИЧ-1-специфических CD4+ и CD8+ CD28-CTLA-4hi Т-клеток, которые лишены пролиферативной и IL-2-продуцирующей способности и цитолитической функции, несмотря на сохранение способности продуцировать IFN-γ (Deeks и Уокер, 2007). Сбалансированный ответ, при котором хозяин адекватно реагирует на распространенный антиген, такой как Gag ВИЧ-1, но остается относительно спокойным, может оказаться самым сильным функциональным коррелятом вирусологического контроля (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Недавняя работа показала, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, успешно получающих АРВТ, выработка столбнячных антител значительно снижена (Hart et al., 2007). Недавно идентифицированная субпопуляция Т-клеток CD4, известная как фолликулярные Т-клетки (TFH), играет решающую роль в развитии гуморального иммунного ответа на белковые антигены, такие как столбнячный анатоксин (King et al. 2008). Фолликулярные Т-клетки CD4 экспрессируют хемокиновый рецептор, называемый CXCR5, белок, называемый индуцируемым костимулирующим фактором (ICOS), и легко идентифицируются в периферической крови. Фолликулярные Т-клетки CD4 склонны к индуцированной активацией гибели клеток, которая считается основным механизмом истощения Т-клеток CD4 при хронической инфекции ВИЧ-1 и, следовательно, может быть уязвимой мишенью при ретровирусном заболевании. Снижение количества и/или функции циркулирующих CD4 TFH может объяснить неспособность пациентов с ВИЧ-1 реагировать на вакцинацию против столбняка.

Целью этого исследования является изучение влияния добавления маравирока в успешную схему лечения ВИЧ-1 на in vitro (лимфопролиферативный анализ, анализы ELISpot) и in vivo (ответ на подкожную и желудочно-кишечную вакцинацию с помощью тестов на антитела и кожных тестов, если применимо). ) иммунная функция, а также для оценки функции клеток CD4 TFH путем измерения экспрессии цитокинов и костимулирующих белков в этой подгруппе Т-клеток.

В этом рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 92 пациентов планируется изучить влияние добавления маравирока в текущую успешную АРТ на основе ИП/р в отношении множественных иммунологических маркеров, включая маркеры активации, субпопуляции Т-клеток CD4 и CD8, иммунные функции (реакция Элиспота и лимфопролиферативный ответ на ВИЧ-1 и антигены и/или пептиды (Gag, TTox, CMV), а также ответ антител на пероральные (холера) и глубоко подкожные/в/м (менингококки) неоантигены и антигены восстановления (столбнячный анатоксин)) и оценить функцию клеток CD4 TFH путем измерения экспрессии цитокинов и костимулирующих белков в этой подгруппе. Гиперчувствительность замедленного типа будет тестироваться на исходном уровне и на 24-й неделе, а также считываться через 48 часов после введения пробы Манту.

Участники будут стратифицированы по надиру CD4, при этом у 50% пациентов надир CD4 <200 клеток/мкл крови.

Маравирок будет вводиться пациентам в дозе 150 мг два раза в сутки. Эта доза одобрена для использования в Великобритании.