Auswirkungen von Maraviroc auf die Immunfunktion bei HIV-1-infizierten Probanden, die eine Immunisierung mit neuartigen Antigenen erhalten

Maraviroc ist ein CCR5-Antagonist mit starker Anti-HIV-1-Aktivität, die sowohl in behandlungsnaiven als auch in erfahrenen Umgebungen nachgewiesen wurde. Die Bindung von Maraviroc an CCR5 führt zum Verlust der Rezeptorfunktion. Personen mit nicht funktionierendem CCR5 aufgrund einer Deletion von 32 Basenpaaren im kodierenden Gen werden mit einer Häufigkeit von 1 % in der nordeuropäischen kaukasischen Bevölkerung beobachtet. Diese Personen haben eine nahezu normale Immunfunktion, obwohl im Vergleich zu Personen mit funktionellem CCR5 über ein unterschiedliches Ansprechen auf eine Nierentransplantation und das West-Nil-Virus berichtet wurde. Die bescheidene Auswirkung auf die Immunfunktion weist auf eine funktionelle Überschneidung zwischen CCR5 und anderen CC-Chemokinrezeptoren hin. Während die genaue Rolle von CCR5 nicht etabliert wurde, deuten Daten auf eine Rolle bei Chemotaxis und Entzündungen hin.

Bei Personen, die Maraviroc im Vergleich zu Placebo oder einer auf Efavirenz basierenden antiretroviralen Therapie erhielten, wurde über eine Nachbeobachtungszeit von 48 Wochen kein übermäßiges Auftreten von klinischen Ereignissen, ob infektiös, entzündlich oder bösartig, berichtet. Tatsächlich wurde in diesen Studien festgestellt, dass Personen, die zu Maraviroc randomisiert wurden, einen mäßig stärkeren Anstieg der CD4-T-Zellzahlen aufwiesen, was nicht durch Änderungen der Lymphozytenzahl oder der Rate der Virussuppression erklärt wurde.

Die Auswirkungen der Einbeziehung von Maraviroc in ein antiretrovirales Behandlungsschema auf die Immunfunktion wurden nicht berichtet.

Bei chronisch infizierten HIV-1+-Individuen, die zu AIDS fortschreiten, geht die volle Funktionalität der zytotoxischen Anti-HIV-1-CD8+-T-Lymphozytenantwort zunehmend verloren. Dies wird begleitet von verminderten Reaktionen auf Neo- und Recall-Antigene und Hautanergie (Verlust der DTH-Reaktion). Dies hängt wahrscheinlich vom Funktionsverlust und der Anzahl HIV-1-spezifischer CD4+-Helfer-T-Lymphozyten ab (Appay und Sauce 2008). Dieser Prozess ist offensichtlich, zumindest teilweise, irreversibel, trotz ansonsten erfolgreicher, derzeit verwendeter antiretroviraler Arzneimitteltherapien. Es wird eine Akkumulation von funktionell inerten ("anergen") HIV-1-spezifischen CD4+- und CD8+-CD28-CTLA-4hi-T-Zellen beobachtet, denen die Fähigkeit zur Proliferation und IL-2-Produktion und die zytolytische Funktion fehlt, obwohl sie die Fähigkeit zur Produktion von IFN-γ (Deeks und Walker 2007). Eine ausgewogene Reaktion, bei der der Wirt angemessen auf das vorherrschende Antigen wie HIV-1 Gag reagiert, aber relativ ruhig bleibt, kann sich als das stärkste funktionelle Korrelat der virologischen Kontrolle erweisen (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass die Tetanus-Antikörperreaktionen bei HIV-Patienten unter erfolgreicher ART signifikant beeinträchtigt sind (Hart et al. 2007). Eine kürzlich identifizierte Untergruppe von CD4-T-Zellen, bekannt als follikuläre T-Zellen (TFH), spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung humoraler Immunantworten auf Proteinantigene wie Tetanustoxoid (King et al. 2008). Follikuläre CD4-T-Zellen exprimieren einen Chemokinrezeptor namens CXCR5, ein Protein namens induzierbarer costimulatorischer Faktor (ICOS) und sind im peripheren Blut leicht zu identifizieren. Follikuläre CD4-T-Zellen sind anfällig für aktivierungsinduzierten Zelltod, von dem angenommen wird, dass er ein Hauptmechanismus der CD4-T-Zell-Depletion bei chronischer HIV-1-Infektion ist und daher ein anfälliges Ziel bei retroviralen Erkrankungen sein könnte. Eine Verringerung der zirkulierenden CD4-TFH-Zahlen und/oder -Funktion kann dafür verantwortlich sein, dass HIV-1-Patienten nicht auf die Tetanus-Impfung ansprechen.

Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen der Zugabe von Maraviroc zu einem erfolgreichen HIV-1-Behandlungsschema auf In-vitro- (lymphoproliferative, ELISpot-Assays) und In-vivo- (Reaktion auf subkutane und GI-verabreichte Impfung durch Antikörper- und Hauttests, falls zutreffend) zu untersuchen ) Immunfunktion und um die Funktion von CD4-TFH-Zellen durch Messung der Zytokin- und co-stimulatorischen Proteinexpression in dieser T-Zell-Untergruppe zu beurteilen.

Diese randomisierte, verblindete, Placebo-kontrollierte Studie mit 92 Patienten plant, die Auswirkungen der Zugabe von Maraviroc zu einer laufenden erfolgreichen PI/r-basierten ART im Hinblick auf mehrere immunologische Marker zu untersuchen, darunter Aktivierungsmarker, CD4- und CD8-T-Zell-Untergruppen, immun Funktion (Elispot- und lymphoproliferative Reaktionen auf HIV-1 und Recall-Antigene und/oder Peptide (Gag, TTox, CMV) und Antikörperreaktion auf orale (Cholera) und tief subkutane/IM (Meningokokken) Neoantigene und Recall-Antigene (Tetanus-Toxoid)) und um die Funktion von CD4-TFH-Zellen durch Messen der Zytokin- und costimulatorischen Proteinexpression in dieser Untergruppe zu beurteilen. Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ wird zu Studienbeginn und in Woche 24 getestet und 48 Stunden nach Verabreichung des Mantoux-Tests abgelesen.

Die Teilnehmer werden nach CD4-Nadir stratifiziert, wobei 50 % der Patienten einen CD4-Nadir < 200 Zellen/µl Blut aufweisen.

Maraviroc wird den Patienten in einer Dosis von 150 mg BID verabreicht. Diese Dosis ist für die Verwendung im Vereinigten Königreich zugelassen.