A maravirok hatása az új antigénekkel immunizált HIV-1-fertőzött alanyok immunfunkciójára

A maravirok egy CCR5-antagonista, amely erős HIV-1-ellenes hatással rendelkezik, amelyet korábban kezeletlen és tapasztalt körülmények között is kimutattak. A maravirok CCR5-höz való kötődése a receptor funkció elvesztéséhez vezet. A kódoló gén 32 bázispáros deléciója miatt nem működő CCR5-tel rendelkező egyedek 1%-os gyakorisággal figyelhetők meg az észak-európai kaukázusi populációban. Ezeknek az egyéneknek közel normális immunfunkciójuk van, bár a vesetranszplantációra és a nyugat-nílusi vírusra eltérő reakciókat jelentettek a funkcionális CCR5-tel rendelkező egyénekhez képest. Az immunfunkcióra gyakorolt ​​szerény hatás a CCR5 és más CC kemokin receptorok közötti funkcionális átfedést jelzi. Bár a CCR5 pontos szerepét nem állapították meg, az adatok arra utalnak, hogy szerepet játszik a kemotaxisban és a gyulladásban.

A fertőző, gyulladásos vagy rosszindulatú klinikai események többletéről nem számoltak be a placebóhoz vagy az efavirenz-alapú antiretrovirális terápiához képest maravirok-kezelésben részesülő betegeknél a 48 hetes követés alatt. Valójában ezekben a vizsgálatokban a maravirok csoportba randomizált egyéneknél mérsékelten nagyobb CD4 T-sejtszám-növekedést észleltek, ami nem magyarázható a limfocitaszám változásával vagy a vírusszuppresszió mértékével.

Nem számoltak be a maravirok antiretrovirális kezelési rendbe történő bevonásának az immunfunkcióra gyakorolt ​​hatásáról.

A krónikusan fertőzött HIV-1+ egyénekben, akik AIDS-be lépnek, a HIV-1 CD8+ elleni citotoxikus T-limfocita válasz teljes funkcionalitása fokozatosan elveszik. Ezt a neo- és visszahívási antigénekre adott válaszok csökkenése és a bőr anergiája (a DTH válasz elvesztése) kíséri. Ez valószínűleg a funkcióvesztéstől és a HIV-1-specifikus CD4+ helper T limfociták számától függ (Appay és Sauce 2008). Ez a folyamat láthatóan, legalábbis részben, visszafordíthatatlan az egyébként sikeres, jelenleg alkalmazott antiretrovirális gyógyszeres kezelések ellenére. Funkcionálisan inert ("anergikus") HIV-1-specifikus CD4+ és CD8+ CD28-CTLA-4hi T-sejtek felhalmozódását figyelték meg, amelyek nem rendelkeznek proliferatív és IL-2 termelő képességgel és citolitikus funkcióval annak ellenére, hogy fenntartják az IFN-γ termelő képességét (Deeks). és Walker 2007). Az a kiegyensúlyozott válasz, amelyben a gazda megfelelően reagál az elterjedt antigénre, például a HIV-1 Gag-re, mégis viszonylag nyugalmi állapotban marad, a virológiai kontroll legerősebb funkcionális korrelációjának bizonyulhat (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

A közelmúltban végzett munkák kimutatták, hogy a tetanusz antitestválasza szignifikánsan romlik a sikeres ART-ban részesülő HIV-betegeknél (Hart et al. 2007). Egy nemrégiben azonosított CD4 T-sejt alcsoport, amelyet follikuláris T-sejtekként (TFH) ismernek, döntő szerepet játszik a humorális immunválaszok kialakulásában proteinantigénekre, például tetanusz-toxoidra (King et al. 2008). A follikuláris CD4 T-sejtek a CXCR5 nevű kemokin receptort expresszálják, az indukálható kostimuláló faktornak (ICOS) nevezett fehérjét, és könnyen azonosíthatók a perifériás vérben. A follikuláris CD4 T-sejtek hajlamosak az aktiválás által kiváltott sejthalálra, amelyről úgy gondolják, hogy a CD4 T-sejtek kimerülésének fő mechanizmusa krónikus HIV-1 fertőzésben, és ezért sérülékeny célpont lehet retrovírusos betegségben. A keringő CD4 TFH számának és/vagy funkciójának csökkenése okozhatja azt, hogy a HIV-1 betegek nem reagálnak a tetanusz elleni védőoltásra.

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja a maravirok hozzáadásának hatását egy sikeres HIV-1 kezelési rendhez in vitro (limfoproliferatív, ELISpot vizsgálatok) és in vivo (reakció a szubkután és GI beadott vakcinációra adott esetben antitest- és bőrtesztekkel) ) immunfunkcióját, valamint a CD4 TFH sejtek működésének értékelését citokin és kostimuláló fehérje expresszió mérésével ebben a T-sejt alcsoportban.

Ez a 92 betegből álló randomizált, vak, placebo-kontrollos vizsgálat azt tervezi, hogy megvizsgálja a maravirok hozzáadásának hatását a folyamatban lévő sikeres PI/r alapú ART-hoz, tekintettel több immunológiai markerre, beleértve az aktivációs markereket, CD4 és CD8 T-sejt alcsoportokat, immunrendszert. funkció (Elispot és limfoproliferatív válasz a HIV-1-re és visszahívási antigénekre és/vagy peptidekre (Gag, TTox, CMV), valamint antitestválasz orális (kolera) és mély szubkután/IM (meningococcus) neoantigénekre és visszahívási antigénekre (tetanusz toxoid)) és a CD4 TFH sejtek működésének értékelése citokin és kostimuláló fehérje expresszió mérésével ebben az alcsoportban. A késleltetett típusú túlérzékenységet a kiinduláskor és a 24. héten vizsgálják, és 48 órával a Mantoux-teszt beadása után leolvassák.

A résztvevőket a CD4 legalacsonyabb szintje alapján osztályozzák, a betegek 50%-ánál a CD4 legalacsonyabb értéke <200 sejt/µl vér.

A Maravirocot naponta kétszer 150 mg-os dózisban fogják beadni a betegeknek. Ez az adag az Egyesült Királyságban engedélyezett.